Носії E. coli, що продукує колібактин, мають утричі підвищений ризик розвитку колоректального раку

У журналі eGastroenterology було опубліковано дослідження японських онкологів та гастроентерологів: у людей із сімейним аденоматозним поліпозом (САП) у зразках поліпів шукали кишкову паличку, що несуть острівці pks та продукують генотоксин колібактин. Виявилося, що у пацієнтів, у яких вже діагностовано колоректальний рак, наявність таких бактерій у поліпах була втричі частішою, ніж у пацієнтів без онкологічного анамнезу. Це підтверджує ідею про те, що окремі мікроорганізми мікробіома можуть прискорювати канцерогенез у генетично вразливій товстій кишці.

Передумови дослідження

Сімейний аденоматозний поліпоз (САП) – це спадковий синдром, зумовлений мутаціями APC, при якому товста кишка всіяна аденомами, а ризик розвитку колоректального раку (КРР) надзвичайно високий вже в молодому віці. Навіть за активного ендоскопічного моніторингу та медикаментозної профілактики у деяких пацієнтів захворювання швидко прогресує, що спонукає до пошуку додаткових «прискорювачів» канцерогенезу, у тому числі серед компонентів кишкового мікробіома.

Одним із таких кандидатів довгий час вважався колібактин, генотоксин штамів Escherichia coli, що несуть острівці pks. У моделях та клінічних серіях він викликає пошкодження ДНК, характерні затримки клітинного циклу та формує впізнавану мутаційну сигнатуру SBS88/ID18 в епітелії товстої кишки; у деяких пацієнтів зі спорадичним колоректальним раком наявність цієї сигнатури визначає певний молекулярний підтип пухлини. Це робить pks+ E. coli потенційним модифікатором ризику, особливо там, де генетичний фон вже «підготовлений» до росту пухлини.

Однак дані про спадкові синдроми були фрагментарними: більшість досліджень досліджували спорадичний колоректальний рак, а не передракові стани, такі як САП; у них часто використовувалися зразки калу або «змішані» тканини, що ускладнювало специфічний зв'язок бактерій з поліпами; а тканинні маркери пошкодження ДНК (наприклад, γ-H2AX) та запалення рідко оцінювалися паралельно, щоб ближче дослідити механізм. Тому залишається питання, чи є pks+ E. coli частіше зустрічається в поліпах пацієнтів із САП і чи пов'язана вона з клінічними ознаками вищого онкологічного ризику.

Нове дослідження в галузі електронної гастроентерології вирішує цю прогалину: у когорті пацієнтів із САП, переважно без попередньої колоректальної хірургії, дослідники шукали pks+ E. coli у поліпах та співвідносили її наявність з історією колоректального раку та тканинними маркерами пошкодження/запалення ДНК. Такий дизайн дозволяє нам оцінити не лише поширеність передбачуваного фактора ризику, але й його біологічний слід у самій мішені канцерогенезу — аденомах товстої кишки при САП.

Контекст: Чому колібактин та FAP

Колібактин-продукуюча кишкова паличка (pks+ E. coli ) вже була виявлена у ~67% пацієнтів зі спорадичним колоректальним раком та приблизно у 21% здорових людей; в експериментах токсин викликає пошкодження ДНК (γ-H2AX), зупинку клітинного циклу та прискорює онкогенез. При FAP, спадковому захворюванні, пов'язаному з мутацією APC, кишечник всіяний аденомами, і будь-яке «додаткове» ризику є особливо критичним. Нова робота вивчається не після видалення кишечника, а у пацієнтів зі збереженою товстою кишкою, тобто в найбільш «природному» середовищі для мікробіоти.

Як це було зроблено

З січня 2018 року по серпень 2019 року у 75 пацієнтів із САП під час ендоскопії було зібрано зразки поліпів та слизової оболонки, які були протестовані на наявність pks+ E. coli. Паралельно оцінювали клінічні фактори та проводили імуногістохімічне дослідження на наявність маркерів пошкодження ДНК (γ-H2AX) та запалення (IL-6, IL-1β). Пацієнтів, які не перенесли колоректальну операцію, порівнювали окремо, щоб виключити вплив хірургічного втручання на мікробіоту.

Основні результати

У неоперованих пацієнтів з ФАП носійство pks+ E. coli у поліпах було значно частіше у тих, хто раніше хворів на рак товстої кишки: відношення шансів 3,25 (95% ДІ 1,34-7,91). У поліпах з pks+ бактеріями γ-H2AX (ознака пошкодження ДНК) забарвлювався сильніше, а IL-6 мав тенденцію до підвищення; IL-1β суттєво не змінювався. У курців pks+ E. coli зустрічалася частіше, тоді як стать, вік та вживання алкоголю не виявляли значного зв'язку. Примітно, що у пацієнтів після операції на товстій кишці pks+ бактерії у поліпах не виявлялися – непрямий натяк на те, наскільки операція змінює мікробне «поле».

Що важливо пам'ятати (у два кроки)

• Зв'язок існує, але причинно-наслідковий зв'язок не доведено: дослідження є асоціативним і розроблене для генерування гіпотези. Потрібні великі багатоцентрові когортні дослідження та поздовжні спостереження.
• Біомаркери «сліду» колібактину чіткі: γ-H2AX та запальний сигнал (IL-6) були підвищені в pks+ поліпах – механістично це вписується в картину геномної нестабільності, індукованої колібактином.

Чому це важливо для пацієнтів зі спадковим ризиком

ФАП – рідкісний, але серйозний стан: аденоми виникають десятками та сотнями, а ризик раку високий вже в молодому віці. Якщо частина цього ризику «підживлюється» певною бактерією, з’являються нові важелі профілактики. У дослідженні автори наголошують, що pks+ E. coli не була пов’язана з «щільністю» поліпів (тяжкістю ФАП) – тобто, більш імовірно, що мова йде про якісний прискорювач канцерогенезу, а не просто про «супутник» множинних аденом.

Що це може означати на практиці (поки що гіпотетично)?

• Скринінг мікробного ризику: пошук pks+ E. coli у біоптатах/калах як частина спостереження за пацієнтами з FAP.
• Точкова профілактика мікробіоти: таргетний вплив на колібактин (бактеріофаги, селективні антибіотики, пробіотики/постбіотики) – лише після клінічних випробувань.
• Маркери відповіді: моніторинг γ-H2AX, IL-6 як індикаторів стресу, індукованого мікробами, під час втручань.
• Поведінкові фактори: Відмова від куріння видається особливо актуальною, враховуючи вищу частоту виникнення полікистозів (PKS+) у курців.

Обмеження, про які чесно заявили самі автори

Невелика вибірка та один центр обмежують статистичну потужність; враховуються не всі фактори способу життя (наприклад, дієта); можливий упереджений відбір поліпів; деякі пацієнти не мали генетичної верифікації через законодавчі обмеження. Автори окремо зазначають, що потрібне підтвердження на зовнішніх когортах та пошук «сигнатури» колібактину в мутаційному профілі (SBS88) – це допомогло б перейти від асоціації до більш впевнених висновків щодо внеску токсину.

Що далі?

Логічним наступним кроком є багатоцентрові дослідження до/після втручань (поліпектомія, санація мікробіоти), інтеграція тестування мікробіому з клінічними та молекулярними маркерами, а також перевірка того, чи знижує ерадикація pks+ E. coli реальний ризик раку у людей з фатальною пурпуровою пневмонією (САП). Якщо гіпотеза підтвердиться, ми матимемо рідкісний приклад того, як певний мікробний фактор може бути спрямований на профілактику раку при спадковому синдромі.

Джерело: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Внесок Escherichia coli, що продукує колібактин , у канцерогенез товстої кишки. еГастроентерологія. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177