Гени і вік розкривають нові дані про когнітивну варіативність

Нещодавнє дослідження, опубліковане в журналі Nature Medicine, розглядає вплив певних генів та віку на когнітивні здібності. Дослідники обговорюють потенційну корисність своїх висновків для створення когнітивно та генотипово стратифікованих когорт для майбутніх епідеміологічних та інтервенційних досліджень.

За поточними оцінками, до 2050 року деменція може розвинутися у 140 мільйонів людей, незважаючи на розробку нових методів лікування.

Багато нових препаратів, схвалених для лікування нейродегенеративних захворювань, спочатку тестуються на людях із запущеними та незворотними стадіями захворювання, що часто призводить до обмеженої ефективності цих методів лікування. Тому покращення сучасного розуміння доклінічних та ранніх стадій нейродегенерації може допомогти оцінити ефективність нових методів лікування для запобігання подальшій нейродегенерації та відновлення якості життя пацієнтів.

Це спонукало до проведення цього дослідження, в якому взяли участь люди, за якими можна було спостерігати протягом тривалого часу, щоб з'ясувати розвиток деменції та, можливо, вплив на неї ліків.

Усі учасники дослідження були з Національного інституту досліджень у галузі охорони здоров'я та догляду (NIHR) в Англії, який спочатку був створений як база даних волонтерів для експериментальної медицини та клінічних випробувань.

Як генотипи, так і фенотипи були доступні для всіх учасників дослідження, більшість з яких були здоровими на початку дослідження. Для цього було визначено когорту «Гени та когніція» (G&C), що складається з понад 21 000 учасників у рамках біоресурсу NIHR, для цільового опитування.

У цьому дослідженні розглядалися зміни когнітивних здібностей (фенотипу) з віком, пов'язаними генотипами, а також демографічною та соціально-економічною інформацією. Дослідження включало одинадцять когнітивних тестів у кількох областях, а також два нові показники когнітивних здібностей, позначені як G6 та G4.

G4 – це зведений показник, що включає короткочасну пам'ять, плинний та кристалізований інтелект, тоді як G6 – це показник, що підсумовує час реакції, увагу, швидкість обробки інформації та виконавчі функції. Генетичний фон для обох показників був використаний для виявлення нових генетичних локусів, що впливають на когнітивний статус протягом життя.

Результати дослідження показали, що всі 13 параметрів позитивно корелювали один з одним, за винятком словникового запасу (VY), який показав як позитивну, так і негативну кореляцію.

Результати дослідження були скориговані з урахуванням типу використаного пристрою, що в іншому випадку вплинуло б на результати тестів. Однак, у майбутніх дослідженнях також слід враховувати, що тип пристрою залежить від віку, соціально-економічного статусу та рівня освіти, що сприяє формуванню різних фенотипів.

Когнітивні показники знижувалися з віком у всіх тестах, окрім VY, який зростав з віком. Цей висновок суперечить попереднім дослідженням, які повідомляли про зниження VY у людей старше 60 років.

Стать пояснювала 0,1–1,33% варіації когнітивних показників, що вказує на те, що обидві статі з часом відчувають подібні типи та ступені когнітивного зниження. G4 та G6 пояснювали більшу частину варіації в кожному тесті.

Дві групи з найменшою освітою показали найгірші результати, причому залежність між освітою та когнітивними здібностями була лінійною. Наявність депривації негативно корелювала з когнітивними показниками майже у всіх тестах.

Генотип аполіпопротеїну Е (APOE), дані щодо якого були доступні для майже 10 000 учасників, не корелював з фенотипом у жодному з тестів. Підхід полігенної шкали ризику хвороби Альцгеймера (AD-PRS) не показав суттєвого впливу на когнітивні функції.

Кореляції генотипу та фенотипу були сильнішими за фенотипові. Більше того, спадковість фенотипу коливалася від 0,06 до 0,28, що було подібним до попередніх досліджень.

Функціональне картування генів, пов'язаних з G4, виявило гени, задіяні в імунологічних шляхах, опосередкованих мікроглією, при когнітивних порушеннях у людей похилого віку. Для G6 фермент розгалуження глікогену 1 (GBE1), який бере участь у метаболізмі глікогену, був пов'язаний з когнітивними здібностями, що свідчить про його роль у загальних когнітивних здібностях.

У рамках досліджень асоціації всього геному (GWAS) було виявлено кілька нових локусів, один з яких пояснював у 185 разів більшу варіабельність G4 порівняно з APOE. Також було виявлено сильну генетичну кореляцію між IQ та G4 і G6.

Домен флюїдного та кристалізованого інтелекту може бути кращим маркером майбутнього успіху в навчанні, оскільки G4 мав більш ніж дворазову генетичну кореляцію з освітніми досягненнями порівняно з G6. Важливо, що G4 та G6 не показали сильної кореляції з хворобою Альцгеймера (ХА), що вказує на те, що нормальна когнітивна діяльність та ХА мають різні генетичні фактори.

Висновки У цьому дослідженні було використано кілька інструментів для розрізнення генетичних механізмів нормального когнітивного розвитку та механізмів нейродегенерації. Розпізнавання цих різних шляхів необхідне для ідентифікації молекулярних мішеней для запобігання або пом'якшення вікового когнітивного зниження.

Усі учасники дослідження були білими європейцями, що обмежує узагальнюваність результатів. Крім того, у цьому дослідженні не оцінювалися всі когнітивні сфери.

Необхідні подальші дослідження для проведення функціонального картування генів, пов'язаних з G4. Однак це надзвичайно складне завдання, оскільки когнітивні функції тварин не відображають змін у нормальних когнітивних функціях людей з віком.

Наразі ми повторюємо когнітивне профілювання всіх учасників, щоб визначити когнітивні траєкторії з часом, розширюючи його, щоб включити більш різноманітні етнічні групи, та проводячи секвенування геному з довгим зчитуванням, щоб збагатити потенційну складність як для академічних, так і для промислових дослідників.