Не побічний ефект ліків, а сам грип: велике дослідження реабілітувало осельтамівір у дітей

Протягом двох десятиліть точаться дебати щодо того, чи викликає противірусний препарат осельтамівір (Таміфлю) у дітей «нейропсихіатричні події», починаючи від сплутаності свідомості і закінчуючи галюцинаціями, чи винен сам вірус грипу. Масштабне дослідження, проведене у Вандербільті, знайшло відповідь: у дітей з грипом лікування осельтамівіром пов'язане з приблизно на 50% нижчим ризиком серйозних нейропсихіатричних подій, тоді як у дітей, які приймали препарат профілактично без грипу, ризик не вищий за початковий. Іншими словами, грип, а не Таміфлю, спричиняє ризик. Дослідження опубліковано в JAMA Neurology.

Передумови дослідження

Ще з часів «пташиних» та сезонних спалахів 2000-х років у педіатрів виникло тривожне питання: чому у деяких дітей на тлі грипу – від вірусу чи від лікування – виникають судоми, сплутаність свідомості, психотичні епізоди та різкі зміни поведінки? Сам грип може впливати на нервову систему (фебрильні судоми, енцефалопатія, постінфекційні психіатричні явища), а ризик вищий при високій температурі, зневодненні та каскаді запальних процесів. На цьому тлі випадки нейропсихіатричних подій у дітей, які отримували осельтамівір, вийшли на публічну арену, а препарат набув репутації потенційно «небезпечного для мозку».

Фармакологічно осельтамівір не має очевидних «нейропсихіатричних» мішеней: це проліки, що блокують вірусну нейрамінідазу, з обмеженим проникненням через гематоенцефалічний бар'єр у стандартних дозах. Але клінічна епідеміологія знає ефект «змішаних показань»: більш важкі пацієнти часто лікуються активніше, а це означає, що їхній початковий ризик ускладнень вищий незалежно від терапії. Звідси виникає дилема: якщо у дитини на 2-й або 3-й день грипу під час прийому Таміфлю виникають судоми або галюцинації, це не доводить причинно-наслідковий зв'язок – саме захворювання та його запальний фон могли спровокувати подію.

Щоб розрубати вузол, нам потрібні великі, добре сплановані когорти з точним «узгодженням часу»: порівнювати дітей у періоди з підтвердженим грипом та без нього; серед тих, хто захворів, порівнювати тих, хто отримував осельтамівір, з тими, хто його не отримував; окремо розглядати профілактичні курси у контактних осіб без інфекції. Важливими також є жорсткі кінцеві точки (госпіталізації/екстрені візити через судоми, енцефаліт, психоз, суїцидальну поведінку), а також методи, що мінімізують систематичні помилки (самостійний моніторинг у одного пацієнта з урахуванням супутніх захворювань, віку, пори року).

Педіатрична практика гостро потребує такої відповіді: батьки та деякі лікарі іноді відкладають терапію через старі «страшилки», хоча саме раннє пригнічення реплікації вірусу потенційно знижує ризик ускладнень – зокрема неврологічних. Якщо буде доведено, що основний внесок у нейропсихіатричні події у дітей робить сам грип, а противірусна терапія не збільшує, а знижує цей ризик, це посилить рекомендації щодо раннього призначення та допоможе зняти стигму навколо препарату.

Що саме було показано

• Сам грип підвищує ризик нейро- та психіатричних ускладнень у дітей порівняно з дітьми, які не хворіли на грип.
• Серед людей з грипом лікування осельтамівіром зменшило ризик серйозних нейропсихіатричних подій приблизно вдвічі порівняно з відсутністю лікування.
• Профілактичне застосування осельтамівіру дітям без грипу не збільшувало ризик порівняно з вихідним рівнем.

Як було проведено дослідження

Ретроспективне когортне дослідження охопило 692 295 дітей та підлітків віком від 5 до 17 років, застрахованих у системі Medicaid штату Теннессі (спостереження: 2016-2020). Протягом періоду спостереження було зареєстровано 1230 серйозних нейропсихіатричних подій (898 неврологічних та 332 психіатричних). До «серйозних» подій належали, наприклад, судоми, енцефаліт, порушення свідомості, рухові розлади, а також суїцидальна або самоушкоджуюча поведінка, психоз/галюцинації, тяжкі розлади настрою.

• Дизайн та висновки авторів (анотація PubMed): Під час періодів грипу осельтамівір пов'язаний зі зниженим ризиком серйозних нейропсихіатричних подій; результати підтверджують використання препарату для профілактики ускладнень грипу.

Чому це важливо – і що зміниться на практиці

• Полегшення давнього страху. Роками на упаковці Таміфлю було попередження «чорною рамкою» про можливі нейропсихіатричні ефекти. Нові дані свідчать про те, що винен грип, а не препарат, і що терапія насправді захищає.
• Не відкладайте лікування. Якщо у дитини є підозра на грип (особливо з груп ризику), ранній початок лікування осельтамівіром може зменшити ризик неврологічних/психіатричних ускладнень.
• Дотримання рекомендацій. Автори наголошують: це посилює позицію професійних спільнот (включаючи Американську академію педіатрії) щодо призначення противірусних препаратів від грипу у дітей.

Факти та цифри, які варто пам'ятати

• 692 295 дітей віком 5-17 років; 4 роки спостереження (2016-2020).
• 1230 серйозних нейропсихіатричних подій протягом цього періоду (≈900 неврологічних та 330 психіатричних).
• У пацієнтів з грипом осельтамівір знижує ризик таких подій приблизно на 50% порівняно з відсутністю терапії.

Контекст сезону 2024/25

Багато центрів повідомляли про частіші та тяжкіші неврологічні ускладнення грипу у дітей протягом минулого сезону (включаючи судоми та некротизуючу енцефалопатію) – ще один аргумент на користь того, щоб не відкладати противірусну терапію при клінічній підозрі.

Нюанси та обмеження

• Спостережний дизайн: ідеальним є РКД, але тут використовувалися великі реальні дані; можливе залишкове змішування даних.
• Узагальнюваність: когорти – Medicaid штату Теннессі; результати потребують підтвердження в інших штатах/країнах та страхових популяціях.
• Рідкісні події ≠ нульовий ризик: Як і з будь-яким препаратом, можливі індивідуальні реакції; моніторинг симптомів є важливим. (Але нові дані свідчать про те, що в середньому баланс явно на користь лікування.)

Що повинні робити батьки?

• Зверніться до педіатра при перших ознаках грипу – найкраще починати протягом перших 48 годин.
• Не припиняйте лікування через «жахи» Таміфлю: дані свідчать про захисний ефект на нервову систему.
• Слідкуйте за станом вашої дитини, як і при будь-якій хворобі/прийомі ліків (сонливість, судоми, поведінка) – якщо ви хвилюєтеся, зверніться за допомогою.

Коментар автора

Автори досить прямо формулюють свій висновок: джерелом ризику є сам грип, а не осельтамівір. У їхній когорті дітей з лабораторно/клінічним підтвердженням грипу осельтамівір був пов'язаний приблизно на 50% з нижчим ризиком серйозних нейропсихіатричних подій, тоді як профілактичне застосування без грипу не збільшувало ризик порівняно з початковим рівнем. Ці результати, за словами команди, підтверджують використання осельтамівіру для профілактики ускладнень грипу у дітей.

Що автори окремо підкреслюють:

• Три спостереження, взраховані разом, не підтверджують гіпотезу про «провокування» подій самим препаратом: (1) періоди грипу пов'язані зі збільшенням ризику; (2) під час грипу лікування пов'язане зі зменшенням ризику; (3) без грипу профілактичний осельтамівір не збільшує ризик.
• Практичне значення: якщо у дитини є клінічна підозра на грип, не відкладайте терапію, особливо в групах ризику; побоювання щодо «нейропсихіатричних побічних ефектів» не повинні заважати своєчасному призначенню препарату.
• Обмеження дизайну: Це обсерваційне дослідження, хоча й на дуже великій базі (≈692 000 дітей; 1230 серйозних подій). Можливе залишкове змішування результатів, тому автори закликають до повторення дослідження в інших популяціях. Рідкісні індивідуальні реакції не можна виключати – клінічне спостереження залишається обов'язковим.

Остаточна позиція групи: «Наші дані узгоджуються з тим, що грип підвищує ризик серйозних нейропсихіатричних подій, а осельтамівір захищає від них», – і це має бути орієнтиром як для лікарів, так і для батьків у прийнятті рішень під час сезону грипу.

Висновок

Великі дані з «реального світу» розвіяли старий міф: осельтамівір не провокує нейропсихіатричні події у дітей – навпаки, у разі грипу він знижує їхній ризик приблизно вдвічі. Це означає, що ключова небезпека виходить від самого вірусу, і своєчасна противірусна терапія є одним із дієвих способів зменшення цієї небезпеки.

Джерело (оригінальне дослідження): Грип з лікуванням осельтамівіром та без нього та нейропсихіатричні події серед дітей та підлітків, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995