Поліпшення мітохондрій обертає скупчення білків при старінні та Альцгеймері

Давно відомо, що ознакою хвороби Альцгеймера та більшості інших нейродегенеративних захворювань є утворення нерозчинних білкових агрегатів у мозку. Навіть під час нормального старіння без захворювань нерозчинні білки накопичуються.

До сьогодні підходи до лікування хвороби Альцгеймера не враховували вплив нерозчинності білків як загального явища, а зосереджувалися на одному або двох нерозчинних білках. Нещодавно дослідники з Інституту Бака завершили систематичне дослідження на черв'яках, яке малює складну картину взаємозв'язків між нерозчинними білками при нейродегенеративних захворюваннях та старінні. Крім того, робота показала втручання, яке може усунути токсичний вплив агрегатів, покращуючи здоров'я мітохондрій.

«Наші результати показують, що вплив на нерозчинні білки може забезпечити стратегію запобігання та лікування різноманітних захворювань, пов’язаних зі старінням», – сказав Едвард Андертон, доктор філософії, постдокторант лабораторії Гордона Літгоу та один із перших авторів дослідження, опублікованого в журналі GeroScience.

«Наше дослідження показує, як підтримка здоров’я мітохондрій може боротися з агрегацією білків, пов’язаною як зі старінням, так і з хворобою Альцгеймера», – сказав Маніш Чамолі, доктор філософії, постдокторант лабораторії Гордона Літгоу та Джулі Андерсен, один із перших авторів дослідження. «Покращуючи здоров’я мітохондрій, ми потенційно можемо уповільнити або звернути назад ці шкідливі наслідки, пропонуючи нові способи лікування як старіння, так і захворювань, пов’язаних зі старінням».

Результати підтверджують геронтологічну гіпотезу

Міцний зв'язок між нерозчинними білками, що сприяють нормальному старінню, та захворюваннями, також підтверджує ширшу картину того, як відбуваються старіння та пов'язані з ним захворювання.

«Ми б стверджували, що ця робота дійсно підтверджує геронтологічну гіпотезу про те, що існує спільний шлях як до хвороби Альцгеймера, так і до старіння. Старіння спричиняє хвороби, але фактори, що призводять до хвороб, виникають дуже рано», — сказав Гордон Літгоу, доктор філософії, професор Бакського університету, віцепрезидент з академічних питань і старший автор дослідження.

Той факт, що команда виявила нерозчинний протеом у ядрі, збагачений численними білками, які раніше не розглядалися, створює нові цілі для досліджень, сказав Літгоу. «У певному сенсі це порушує питання про те, чи варто нам вивчати, як виглядає хвороба Альцгеймера у дуже молодих людей», – сказав він.

За межами амілоїду та тау-гіпофосфатази

Більшість досліджень хвороби Альцгеймера досі зосереджувалися на накопиченні двох білків: бета-амілоїду та тау-біотика. Але ці нерозчинні агрегати насправді містять тисячі інших білків, сказав Андертон, і їхня роль у розвитку хвороби Альцгеймера була невідомою. Крім того, його лабораторія та інші спостерігали, що нерозчинні білки також накопичуються під час нормального процесу старіння без захворювань. Ці нерозчинні білки старих тварин, коли їх змішують з бета-амілоїдом у пробірці, прискорюють агрегацію амілоїду.

Команда дослідників запитала себе, який зв'язок між накопиченням агрегатів Альцгеймера та старінням без цієї хвороби. Зосередившись на бета-амілоїді, вони використали штам мікроскопічного черв'яка Caenorhabditis elegans, який давно використовується в дослідженнях старіння та який був генетично модифікований для вироблення людського амілоїдного білка.

Андертон сказав, що команда підозрює, що бета-амілоїд може спричиняти певний ступінь нерозчинності в інших білках. «Ми виявили, що бета-амілоїд спричиняє значну нерозчинність навіть у дуже молодих тварин», – сказав Андертон. Вони виявили, що існує підмножина білків, які, здається, дуже вразливі до нерозчинності, або через додавання бета-амілоїду, або під час нормального процесу старіння. Вони назвали цю вразливу підмножину «основним нерозчинним протеомом».

Команда також продемонструвала, що ядро нерозчинного протеому заповнене білками, які вже пов'язані з різноманітними нейродегенеративними захворюваннями, окрім хвороби Альцгеймера, включаючи хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона та пріонні хвороби.

«Наше дослідження показує, що амілоїд може виступати двигуном цієї нормальної вікової агрегації», — сказав Андертон. «Зараз у нас є чіткі докази, я думаю, вперше, що і амілоїд, і старіння впливають на одні й ті ж білки подібним чином. Цілком можливо, що це замкнене коло, де старіння призводить до нерозчинності, а бета-амілоїд також призводить до нерозчинності, і вони лише підсилюють один одного».

Амілоїдний білок є дуже токсичним для черв'яків, і команда хотіла знайти спосіб усунути цю токсичність. «Оскільки сотні мітохондріальних білків стають нерозчинними як під час старіння, так і після експресії бета-амілоїду, ми подумали, що якщо ми зможемо покращити якість мітохондріальних білків за допомогою сполуки, то, можливо, ми зможемо усунути деякі негативні наслідки бета-амілоїду», – сказав Андертон. Саме це вони й виявили, використовуючи уролітин А, природний метаболіт, що виробляється в кишечнику, коли ми їмо малину, волоські горіхи та гранати, який, як відомо, покращує функцію мітохондрій: він значно уповільнив токсичні ефекти бета-амілоїду.

«З наших даних стало зрозумілою важливість мітохондрій», – сказав Андертон. Один з висновків, за словами авторів, полягає в тому, що здоров'я мітохондрій має вирішальне значення для загального здоров'я. «Мітохондрії мають тісний зв'язок зі старінням. Вони мають тісний зв'язок з бета-амілоїдом», – сказав він. «Я думаю, що наше дослідження – одне з небагатьох, яке показує, що нерозчинність та агрегація цих білків можуть бути зв'язком між цими двома процесами».

«Оскільки мітохондрії настільки важливі для всього цього, один зі способів розірвати цикл занепаду — це замінити пошкоджені мітохондрії новими», — сказав Літгоу. «А як це зробити? Займайтеся спортом і харчуйтеся здоровою їжею».