«Вік крові» проти раку кишечника: епігенетичний годинник прогнозує ризик у жінок у постменопаузі

Дослідники показали, що епігенетичний вік – вік, розрахований за метилюванням ДНК у лейкоцитах – пов'язаний з майбутнім ризиком розвитку колоректального раку (КРР). У жінок у постменопаузі «старша» кров та прискорене старіння згідно з епігенетичним годинником передбачали вищу ймовірність розвитку КРР після років спостереження. Водночас здорове харчування згладжувало підвищений ризик, а переносимість раннього видалення обох яєчників (премеопаузальна оофоректомія) на тлі прискореного епігенетичного старіння, навпаки, супроводжувалася помітним збільшенням ризику. Автори вважають, що переддіагностичні (до виявлення раку) маркери біологічного старіння можуть допомогти точніше відбирати жінок для скринінгу.

Передумови дослідження

Колоректальний рак зазвичай є пухлиною, пов'язаною з віком: близько 90% нових випадків виникають після 50 років. Але «паспортні» роки є поганим поясненням того, чому у однолітків хвороба розвивається так по-різному: реальний, біологічний вік відображає накопичений вплив навколишнього середовища та звичок (ожиріння, активність, харчування), які перепрограмовують епігеном – насамперед, патерн метилювання ДНК. Звідси й інтерес до епігенетичного годинника (DNAm-age): він узгоджується з хронологічним віком у багатьох тканинах і відображає вплив способу життя на молекулярні функції з часом.

Водночас, сигнали ДНКm у пухлинній тканині поводяться парадоксально: через «омолодження» клону (розширення пулу стовбурових/прогениторних клітин), годинник у самій пухлині часто показує «наймолодший» вік, що робить їх слабкими предикторами ризику. Логічніше шукати прогностичний маркер до постановки діагнозу та в крові: лейкоцити – це доступна тканина, де епігенетичний годинник може фіксувати системні механізми канцерогенезу через імунні та метаболічні ланцюги крові та кумулятивні ефекти способу життя.

Щоб зменшити шум від расових відмінностей у старінні епігеному та гетерогенності вибірки, ми зосередилися на білих жінках у постменопаузі з проспективної когорти WHI та валідаційної вибірки EPIC-Italy, вимірюючи вік ДНК до діагностики за допомогою трьох встановлених годинників (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Цей дизайн дозволяє нам оцінити, чи прискорене епігенетичне старіння прогнозує майбутній ризик колоректального раку, і чи змінюється цей зв'язок залежно від таких факторів, як якість харчування, активність, антропометрія та репродуктивні втручання, такі як пременопаузальна двостороння оофоректомія.

Мотивація практична: якщо «вік крові» дійсно відображає вразливість до колоректального раку, і цей зв'язок пом'якшується здоровим харчуванням, такий маркер можна вбудувати в персоналізовані траєкторії скринінгу – кого раніше викликати на колоноскопію та частіше контролювати. Водночас, порівняння аналізів крові з наборами для аналізу тканин (TCGA, GEO) пояснює, чому прогноз за допомогою пухлинної тканини виявляється «молодшим» і гірше передбачає ризик, тоді як аналіз крові до встановлення діагнозу є більш інформативним для профілактики.

Як це було здійснено?

Робота базується на даних WHI, великої проспективної когорти жінок у постменопаузі у Сполучених Штатах. База даних включала 955 білих учасниць без раку на початку дослідження; протягом середнього 17 років спостереження у 29 з них розвинувся первинний колоректальний рак. Епігенетичний вік оцінювали за допомогою трьох визнаних «годинників» – Хорвата, Ханнума, Левіна (PhenoAge) – у ДНК лейкоцитів периферичної крові, взятої задовго до встановлення діагнозу. Результати були підтверджені в незалежній когорті EPIC-Italy (79 випадків колоректального раку та 340 контрольних груп) та порівняні з даними тканин TCGA та GEO, де метилювання аналізували в пухлині та прилеглій нормальній тканині. Моделі враховували знайомі фактори ризику (ІМТ, окружність тіла, харчування, алкоголь, куріння, активність) та склад лейкоцитів для «годинника».

Головне — у цифрах

Автори безпосередньо перевірили: якщо епігенетичний вік старший за паспортний вік (акселерація), що відбувається з ризиком розвитку колоректального раку в наступні роки?

• На кожен «+1 рік» епігенетичного віку спостерігалося приблизно +10% збільшення ризику майбутнього колоректального раку. При аналізі за «десятиліттями» ефект був ще більш разючим: +10 років віку ДНК відповідали ~4-кратному збільшенню ризику.
• Коли прискорене/уповільнене старіння було виражено в категоріях (ACC – прискорене проти DCC – уповільнене), у жінок з прискореним старінням час до розвитку раку був коротшим, а ризик – приблизно в 5-10 разів вищим, ніж у жінок з уповільненим старінням.
• Модифіковані фактори не є просто «фоновими»: у жінок зі здоровим харчуванням не було виявлено підвищеного ризику серед «прискореного старіння» порівняно з «повільним старінням». Рання двостороння оофоректомія в поєднанні з прискореним старінням була пов'язана зі значно вищим ризиком колоректального раку.

Чому це важливо?

КРР – це пухлина, пов’язана з віком, але паспортний вік – погане пояснення того, чому два однолітки мають різні ризики. Епігенетичний «годинник» фіксує біологічні сліди навколишнього середовища та звичок – від надмірної ваги до активності – і тому може стати біомаркером попереднього скринінгу, особливо якщо його поєднати з анкетою способу життя. Також критично важливо, що тканинний годинник у самій пухлині парадоксально дає «молодший» вік завдяки «омолодженню» ракових клітин (розширенню пулу стовбурових/прогениторних клітин), тому саме аналіз крові, отриманий до встановлення діагнозу, виглядає більш придатним для прогнозу.

Деталі, варті пильнішого розгляду

У розділі про зв'язок «годинника» зі звичними факторами ризику автори виявили очікувані тенденції: чим вищий ІМТ та співвідношення талії до стегон, тим «старший» годинник, а фізична активність була пов'язана з меншим прискоренням (приблизно мінус «один рік» згідно з AgeAccelDiff). Деякі поведінкові сигнали були неоднозначними та залежали від того, чи розглядали ми всю вибірку, чи лише жінок, у яких згодом розвинувся колоректальний рак (наприклад, через вживання алкоголю та куріння). Це підкреслює, що «годинник» є сукупним відбитком багатьох впливів, а не лінією однієї звички.

Що це може означати на практиці

Ідея проста: оцінити «вік крові» за кілька років до можливого захворювання та посилити профілактику саме там, де прискорення старіння найбільш виражене.

• Для кого це особливо актуально: для жінок віком 50+ років з факторами ризику розвитку колоректального раку (ожиріння, низька активність, високий показник серцевого ритму), а також для жінок з пременопаузальною двосторонньою овариектомією.
• Як діяти розумно: збільшити кількість скринінгових та змін способу життя в групі з прискореним епігенетичним старінням, зосередившись на якісному харчуванні – у дослідженні саме це нейтралізувало додатковий ризик.
• Де межі методу: сьогодні це науковий інструмент, а не рутинний аналіз; стандарти, порогові значення та оцінка клінічної користі необхідні окрім звичайних предикторів (сімейний анамнез, поліпи, аналіз калу на приховану кров, колоноскопія).

Сильні сторони та обмеження

Це проспективний дизайн з попереднім діагностичним аналізом крові та валідацією в незалежній когорті; автори додатково порівняли дані крові з даними тканин. Однак кількість випадків в основній вибірці невелика (n=29), і вся основна когорта складалася з білих жінок у постменопаузі, що обмежує переносимість. Висновки підгруп за комбінаціями способу життя можуть бути нестабільними через невелику кількість; набори для валідації мали мало коваріат, а платформи метилювання відрізнялися (450 тис. проти EPIC) - хоча автори перевірили, що це не порушило оцінку "годинника". Зрештою, епігенетичний годинник ще не є причинним фактором, а маркером ризику.

Що далі?

Команда пропонує створити «колонічний» епігенетичний годинник, який враховує мікробіом і дієту, і перевірити, чи зменшують втручання у спосіб життя епігенетичне прискорення та фактичний ризик колоректального раку. Якщо алгоритми та порогові значення можна стандартизувати, «вік крові» можна буде включити до персоналізованих траєкторій скринінгу: кому слід робити колоноскопію раніше, кого слід частіше контролювати, а кому потрібні базові аналізи.

Коротке нагадування зі статті

• Що таке AgeAccelDiff та IEAA?
  AgeAccelDiff – це «наскільки годинник випереджає паспортний вік»; IEAA – це «внутрішнє» прискорення старіння (залишок «годинника» після врахування складу клітин крові). Обидва показники використовувалися як безперервні та бінарні метрики.
• Який «годинник» було підраховано?
  Класичний метод Горвата, Ханнума та Левіна (PhenoAge) – вони добре узгоджуються з паспортним віком у різних тканинах і чутливі до суми генетичних та поведінкових ефектів.
• Наскільки збільшився ризик?
  ~+10% для кожного «додаткового» епігенетичного року, ~×4 для кожних «+10 років»; ACC (прискорення) проти DCC (уповільнення) – приблизно ×5-10. Це оцінки в межах досліджуваних вибірок; для практики їх потрібно підтвердити в більш масштабних дослідженнях.

Джерело: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Епігенетичний вік та фенотипи прискореного старіння: пухлинний біомаркер для прогнозування колоректального раку. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276