Олексан

Алексан – це протипухлинний препарат, який має цитотоксичну активність, впливаючи на різноманітні клітинні форми на S-стадії.

Препарат містить елемент під назвою цитарабін; він бере участь у внутрішньоклітинних метаболічних процесах, під час яких з нього утворюється похідна з терапевтичною активністю – цитарабін-5-трифосфат (також званий ара-ЦТФ).

Компонент цитарабін належить до підгрупи антиметаболітів, які є антагоністами піримідину.

Показання до застосування Алексана

Його використовують для досягнення ремісії та її подальшої підтримки у людей з нелімфобластним лейкозом в активній фазі.

Крім того, його призначають при інших формах лейкозу, включаючи мієлобластний лейкоз у хронічній фазі (під час бластної кризи), а також активній фазі лімфолейкозу.

Може використовуватися для лікування та профілактики лейкемічного менінгіту (препарат необхідно вводити інтратекально) – проводиться монотерапія або використовуються комбіновані схеми.

Слід враховувати, що ремісія, досягнута після застосування цитарабіну, є короткочасною, якщо не проводити підтримуючі процедури.

У великих дозах медикамент призначають при лейкозі, на тлі якого існує висока ймовірність ускладнень, рецидиві лейкозу в активній фазі та рефрактерному лейкозі.

Може призначатися в комбінації дітям з НХЛ.

Цитарабін використовується для лікування різних типів пухлин; у деяких пацієнтів із солідними пухлинами спостерігалася позитивна реакція.

[ 1 ]

Форма випуску

Терапевтичний компонент випускається у формі ін'єкційної та інфузійної рідини – у скляних флаконах (їх місткість для 20 мг/мл становить 5 мл, а для 50 мг/мл – 10, 20 або 40 мл). Коробка містить 1 такий флакон.

Фармакодинаміка

Лікувальний ефект має фазово-специфічну форму – його реалізація здійснюється виключно на S-стадії клітинного циклу. Принцип лікарської активності ара-ЦТФ до кінця не визначений; теоретично цитотоксичний ефект розвивається при уповільненні дії ДНК-полімерази. Водночас цитотоксична активність може бути пов'язана з включенням цитарабіну в молекули ДНК та РНК.

У випробуваннях препарат продемонстрував цитотоксичну дію проти низки культур клітин ссавців.

[ 2 ]

Фармакокінетика

Після перорального застосування цитарабін неактивний (оскільки демонструє низький ступінь абсорбції та високу швидкість метаболізму). У разі безперервного внутрішньовенного введення у плазмі утворюються практично постійні рівні препарату. Після внутрішньом'язових або підшкірних ін'єкцій значення Cmax цитарабіну визначаються через 20-60 хвилин; водночас після внутрішньом'язового та підшкірного введення рівні речовини нижчі, ніж ті, що зареєстровані після внутрішньовенних ін'єкцій.

У пацієнтів спостерігається значна міжіндивідуальна варіабельність значень цитарабіну при використанні однакових доз (деякі тести показують, що такі варіації можуть бути предиктором терапевтичної ефективності – при вищих значеннях у плазмі вища ймовірність досягнення гематологічної ремісії).

Після внутрішньовенного введення препарат погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), тому при застосуванні у людей з нейролейкемією його слід вводити інтратекально.

Під впливом нуклеотидаз активний елемент трансформується в активний різновид усередині здорового кісткового мозку, а також клітин бластного лейкозу. Активний похідний потім піддається метаболічним процесам з утворенням неактивних компонентів (переважно всередині тканин печінки, а також, меншою мірою, всередині крові з тканинами). Співвідношення значень дезоксицитидинкінази до цитидиндезамінази (бере участь у метаболізмі цитарабіну) є дуже важливим, оскільки допомагає виявити чутливість клітин до препаратів.

Приблизно 13% речовини синтезується з сироватковим білком (у межах 0,005-1 мг/л).

У разі високошвидкісної інфузії виведення препарату відбувається у 2 фази з періодом напіввиведення спочатку 10 хвилин, а потім 1-3 години. Близько 80% введеної дози препарату виводиться протягом 24 годин через нирки (переважно у вигляді похідних).

Період напіввиведення препарату з тканин центральної нервової системи становить 3-3,5 години.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Спосіб застосування та дози

Лікування проводиться в умовах стаціонару під наглядом онколога, який раніше проводив терапію подібних захворювань. Препарат застосовується в монотерапії або в комбінованих схемах.

Перед початком курсу лікування проводяться проби функції серця та печінки, а також кількісний аналіз крові. Перед призначенням препарату необхідно зважити користь від лікування та ймовірність ризиків. Протягом циклу лікування щодня проводиться кількісний аналіз крові, а також рекомендується фіксувати значення сечової кислоти в сироватці крові (у разі гіперурикемії вживаються необхідні підтримуючі заходи).

При використанні лікарських засобів потрібно ретельно підбирати розчинники (особливо для інтратекальних ін'єкцій). При введенні великих доз не можна використовувати розчинники, що містять консерванти. Необхідно вводити фізіологічний розчин NaCl або 5% глюкози.

У випадку високошвидкісних інфузій пацієнти досить добре переносять високі дози препарату Алексан порівняно з низькошвидкісними інфузіями (це пов'язано зі швидкими метаболічними процесами та короткочасною експозицією у випадку швидкої інфузії). У клінічному плані переваг швидкого типу введення над повільним не виявлено.

Його можна вводити внутрішньовенно (інфузія або ін'єкція), інтратекально або підшкірно. У разі підшкірних ін'єкцій доза становить 0,02-0,1 г/м2, ^{залежно} від показань.

Розміри дозування для різних розладів.

Досягнення ремісії у разі лейкемії.

Для досягнення ремісії в цьому випадку необхідно використовувати періодичне або тривале лікування.

У разі тривалого циклу використовується болюсний метод – 2 мг/кг на добу (10-денний курс). Якщо результату немає (і токсичного ефекту), дозу можна збільшити до 4 мг/кг на добу – до досягнення ремісії або появи ознак токсичності.

Інфузії вводять у дозі 0,5-1,0 мг/кг препарату на добу (тривалість інфузії максимум 24 години). Через 10 днів дозу можна збільшити до 2 мг/кг; таке лікування продовжують до досягнення ремісії або виникнення токсичних проявів.

У разі перерваного циклу внутрішньовенно вводять 3-5 мг/кг препарату на добу (5 днів). Після цього роблять 2-9-денну перерву та проводять новий цикл. За такою схемою лікування проводять до досягнення ремісії або розвитку токсичності.

Кістковий мозок починає відновлюватися приблизно на 7-64 день (в середньому це відбувається на 28 день). Об'єм препарату може бути збільшений, якщо немає терапевтичного ефекту та токсичності. Тривалість та частота циклів розраховуються залежно від клінічної картини та значень функціональної активності кісткового мозку.

Після досягнення ремісії необхідно проводити підтримуючі процедури – 1-2 внутрішньовенні або внутрішньом’язові ін’єкції на тиждень у разовій дозі 1 мг/кг.

Терапія НХЛ.

Дорослим призначають різні схеми лікування, що включають кілька різних хіміотерапевтичних засобів.

Для дітей також використовується комбінований метод, який враховує гістологічний тип і фазу пухлини. Підібрати дозу може тільки лікуючий лікар.

Використання великих порцій.

Якщо потрібні високі дози, їх часто вводять шляхом внутрішньовенної інфузії по 2-3 г/м2 ⁽ тривалість – 1-3 години) з 12-годинними інтервалами. Цикл становить 4-6 днів.

Інтратекальне введення ліків.

Препарат застосовується таким чином у монотерапії або в комбінації з гідрокортизоном та метотрексатом. Дозу підбирають з урахуванням типу захворювання (слід враховувати, що у разі вогнищевого ураження центральної нервової системи внаслідок лейкемії інтратекальне введення препарату може бути неефективним, тому в таких ситуаціях рекомендується променева терапія).

У разі інтратекального введення діапазон дозування зазвичай становить від 5 до 75 мг/м2 ⁽ в середньому 30 мг/м2 ⁾. Алексан слід застосовувати один раз на 4 дні до досягнення нормального рівня спинномозкової рідини. Дози підбираються з урахуванням ефекту попереднього лікування, тяжкості симптомів та переносимості препарату.

Коли показники покращаться, терапію слід продовжити. Якщо необхідно розвести препарат для інтратекальних ін'єкцій, можна використовувати лише фізіологічний розчин NaCl без консервантів.

Спеціальні категорії пацієнтів, які проходять лікування.

У разі проблем із секреторною активністю нирок або з функціонуванням печінки препарат слід застосовувати з особливою обережністю. У цих пацієнтів очікується вища ймовірність токсичності при терапії високими дозами.

Людям старше 65 років слід ретельно контролювати показники крові, оскільки у них порушена толерантність до препарату. За необхідності їм призначають підтримуючі заходи, а терапія великими дозами дозволяється лише після оцінки всіх можливих ризиків.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Використання Алексана під час вагітності

Якщо необхідно застосовувати препарат Алексан у 1-му триместрі, слід врахувати ризики ускладнень у плода та оцінити доцільність проведення лікування та збереження поточної вагітності.

Можливість негативного впливу на плід існує у 2-му та 3-му триместрах, але в ці періоди вона менш інтенсивна, ніж у 1-му триместрі.

Є інформація про народження здорових дітей у пацієнток, які застосовували препарат під час вагітності, але такі новонароджені потребують постійного медичного нагляду.

Як жінки, так і чоловіки повинні використовувати високоефективні контрацептиви під час лікування та протягом шести місяців після його завершення.

При застосуванні цитарабіну (особливо в комбінації з алкілувальними агентами) існує ризик пригнічення статевих залоз та розвитку аменореї та азооспермії.

Препарат не тестувався на вагітних жінках, але цитарабін має тератогенну дію на деяких тварин.

Під час випробувань народжувалися здорові діти, за якими спостерігали до досягнення ними 7-річного віку (більшість із них були вільні від хвороб, але одна з дітей померла від гастроентериту через 80 днів від народження, а крім того, деякі інші мали захворювання).

Теоретично, при системному застосуванні препарату в 1-му триместрі можуть з'явитися дефекти дистальних зон кінцівок з їх деформацією, а крім того, може виникнути деформація вух. Поряд з цим, введення цитарабіну вагітним жінкам може спричинити анемію, тромбоцито-, панцито- або лейкопенію, а також еозинофілію, гіперпірексію, сепсис, зміни значень EBV, підвищення значень IgM та смерть новонароджених протягом неонатальної фази.

Немає інформації щодо екскреції препарату з грудним молоком. Якщо прийом Алексану необхідний, грудне вигодовування слід припинити на час лікування.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Протипоказання

Алексан не слід застосовувати людям, які нещодавно застосовували мієлосупресанти для лікування (за винятком ситуацій, коли введення препарату необхідне для порятунку життя).

Основні протипоказання:

• тромбоцитопенія або лейкопенія, а також анемія незлоякісної етіології (аплазія кісткового мозку), крім ситуацій, коли препарати призначаються за суворими показаннями;
• гіперчутливість, пов'язана з цитарабіном;
• інфекції в активній фазі та гострій стадії.

Обережність при використанні препарату потрібна в таких ситуаціях:

• ослаблена функція печінки або нирок (оскільки це збільшує ймовірність розвитку нейротоксичності);
• висока кількість бластних клітин або великі пухлини (через високу ймовірність гіперурикемії);
• наявність виразок (необхідно постійно контролювати перебіг захворювання, щоб своєчасно виявити розвиток кровотечі).

Живі вакцини не слід вводити пацієнту, який лікується препаратом Алексан. Керування транспортними засобами також заборонено під час лікування.

[ 12 ]

Побічна дія Алексана

Тяжкість побічних ефектів та токсичність, пов'язані з цитарабіном, залежить від розміру дози. Часто у пацієнтів спостерігається пригнічення кровотворної функції та побічні ефекти, пов'язані з шлунково-кишковим трактом, під час лікування препаратом.

Введення терапевтичних доз може спровокувати появу веснянок, панкреатиту, місцевих симптомів та епідермальних висипань. Під час комплексного лікування спостерігалися коліт (з виявленням прихованої крові) та перитоніт.

Крім того, ви можете очікувати таких побічних ефектів:

• інфекційні або інвазивні інфекції: пневмонія, сепсис або флегмона в області ін'єкції, з різною локалізацією пошкодження, спровоковані активністю вірусів, бактерій, сапрофітів та паразитів з грибками (інфекції пов'язані з ослабленням імунної системи під час лікування та можуть мати як низьку інтенсивність, так і потенційно летальну небезпеку);
• захворювання крові: тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, лейкопенія або ретикулоцитопенія, а також анемія, кровотечі та мегалобластоз;
• порушення серцево-судинної системи: перикардит, аритмія, біль у грудях та кардіоміопатія;
• Розлади ЦНС: неврит, запаморочення або головний біль. Застосування великих доз може призвести до мозочкової та церебральної дисфункції, що включає сплутаність свідомості, полінейропатію, ністагм та судоми. Після інтратекального застосування можуть виникнути квадриплегія або параплегія, а також некротична лейкоенцефалопатія. Ймовірність нейротоксичності вища при інтратекальному застосуванні, а також при поєднанні нейротоксичних режимів та великих доз цитарабіну;
• проблеми із зоровою функцією: геморагічний кон'юнктивіт (з печінням та болем в області очей, світлобоязню, погіршенням зору та сльозотечею) та кератит. При інтратекальному введенні може виникнути втрата зору. Для профілактики геморагічного кон'юнктивіту використовуються місцеві глюкокортикостероїди;
• респіраторні розлади: синдром депресивного синдрому (РДС) (раптовий), пневмонія, набряк легень, задишка, біль у горлі та інтерстиціальний пневмоніт;
• Ураження шлунково-кишкового тракту: втрата апетиту, виразки в роті або стравоході, запалення слизових оболонок, стоматит, нудота, діарея, виразки в аноректальній ділянці, блювання, біль внизу живота та дисфагія. Поряд з цим можуть виникнути некротичний коліт, езофагіт, перфорація в шлунково-кишковому тракті, кістозний пневматоз кишечника, перитоніт та блювання при введенні лікарської рідини;
• розлади сечовипускання: затримка або порушення сечовипускання, а також ниркова недостатність;
• підшкірний шар та епідерміс: еритема, виразки, бульозний дерматит, кропив'янка, васкуліт, печіння та біль у ділянці стоп та долонь, алопеція, гіперпігментація та екзокринний нейтрофільний гідраденіт;
• проблеми з гепатобіліарною системою: порушення функції печінки, підвищення рівня печінкових ферментів та жовтяниця;
• інші симптоми: рабдоміоліз, гіперурикемія, артралгія, гіпертермія, біль у грудині або м’язах та тромбофлебіт у місці ін’єкції;
• алергічні прояви: ангіоневротичний набряк або анафілаксія.

Побічні ефекти препарату також включають зниження кількості поліморфноядерних гранулоцитів і тромбоцитів. Якщо вони значно знижуються, лікування слід призупинити або повністю припинити.

У чоловіків Алексан може спричинити невиліковне безпліддя, тому перед початком лікування необхідна кріоконсервація сперми.

Розвиток цитарабінового синдрому.

При такому розладі виникають болі, що вражають м'язи та кістки, слабкість, гіпертермія, кон'юнктивіт та макулопапульозні висипання. Розвиток синдрому може відбуватися через 6-12 годин з моменту ін'єкції. Часто синдром усувають за допомогою ГКС. Якщо стан покращується, лікування продовжують, використовуючи комбінацію препарату та ГКС, а якщо результату немає, прийом ліків повністю припиняють.

Особливі прояви при введенні великих доз препаратів:

• ураження крові: розвиток панцитопенії (також тяжкої);
• шлунково-кишкові розлади: абсцес печінки, перфорація кишечника, некроз, що супроводжується кишковою непрохідністю, перитоніт, захворювання печінки з гіпербілірубінемією та тромбозом печінкових вен;
• порушення зору: токсична дія на рогівку;
• проблеми з серцево-судинною функцією: фатальна кардіоміопатія;
• Системні ознаки: ністагм, атаксія, тремор, труднощі з концентрацією уваги, дизартрія та кома.

Передозування

Передозування препарату пригнічує активність кісткового мозку, що спричиняє рясні кровотечі, нейротоксичні ураження та потенційно смертельні інфекції.

Внутрішньовенне введення 12 інфузій (по 60 хвилин кожна) з 12-годинними інтервалами в разовій дозі 4,5 г/м2 ^{спричинило} невиліковне та смертельне ураження ЦНС.

У разі інтоксикації необхідно припинити лікування та провести підтримуючі процедури (включаючи переливання цільної крові або тромбоцитарної маси, а разом з цим і антибіотикотерапію).

У разі випадкового передозування під час інтратекального застосування проводиться дренування спинномозкової рідини, що супроводжується обмінним введенням ізотонічного розчину NaCl.

Гемодіаліз може знизити рівень цитарабіну в сироватці крові, але немає інформації щодо ефективності діалізу при отруєнні цитарабіном.

Цитарабін не має антидоту.

[ 16 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Цитарабін здатний посилювати цитотоксичну та імуносупресивну активність мієлосупресантів та онколітичних препаратів, а також променевої терапії в комбінованих процедурах. Метод комплексного лікування може вимагати зміни дозування препаратів.

Препарат значно послаблює ефективність елемента 5-фторцитозину. Ці препарати не можна поєднувати.

Алексан змінює рівноважні значення дигоксину в плазмі, але не впливає на його рівень. Рекомендується перейти на дигітоксин під час застосування цитарабіну.

Дослідження in vitro показують, що препарат зменшує ефект гентаміцину при інфекціях, спричинених Klebsiella pneumoniae. У разі таких уражень та необхідності застосування цитарабіну слід розглянути можливість зміни антибіотикотерапії.

Препарат послаблює дію флуцитозину.

Препарат послаблює імунну відповідь, що теоретично може призвести до смертельних інфекцій у разі вакцинації з використанням живих вакцин. Під час застосування цитарабіну дозволено застосовувати лише інактивовані вакцини, але слід враховувати, що їхня ефективність послаблюється.

Препарат не можна поєднувати з іншими розчинами (за винятком інфузійних речовин, які пропонуються як розчинники).

Фізична несумісність відзначається з такими препаратами, як оксацилін, нафцилін, інсулін з 5-фторурацилом, гепарин, натрію метилпреднізолону сукцинат та метотрексат з бензилпеніциліном.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Умови зберігання

Алексан слід зберігати при температурі не вище 25°C.

Термін придатності

Алексан можна використовувати протягом 2 років з дати виробництва препарату.

Якщо використовується розчинник (5% глюкоза або ізотонічний розчин NaCl), стабільність препарату зберігається протягом 4 днів (при 2-8°C) або 24 годин (при 10-25°C).

Рідина зберігає мікробіологічну чистоту протягом 24 годин (температура 2-8°C) або 12 годин (температура 10-25°C).

Застосування для дітей

Точної інформації щодо безпеки застосування препарату в педіатрії немає. Є дані про виникнення у дітей з мієлолейкозом, яким вводили препарати в комбінації, відстроченого висхідного паралічу в прогресуючій формі, що зрештою призвело до смерті.

Аналоги

Аналогами препарату є ліки Цитарабін та Цитозар з Цитастадином.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]