Аплазія кісткового мозку

Аплазія кісткового мозку (або гемопоетична аплазія) – це синдром недостатності кісткового мозку, що включає групу розладів, при яких різко пригнічується кровотворна функція, що виконується кістковим мозком. Наслідком цього розладу є розвиток панцитопенії (спостерігається дефіцит усіх клітин крові: лейкоцитів, еритроцитів і тромбоцитів). Глибока панцитопенія є станом, що загрожує життю.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епідеміологія

Аплазія кісткового мозку зустрічається у людей з частотою 2,0 на 1 000 000 осіб на рік. Цей показник варіюється залежно від країни, тому може бути діапазон 0,6-3,0+ на 1 000 000 осіб на рік.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Причини аплазії кісткового мозку

Причини аплазії кісткового мозку включають наступне:

• Хіміотерапія та променева терапія.
• Аутоімунні розлади.
• Екологічно шкідливі умови праці.
• Різні вірусні інфекції.
• Контакт з гербіцидами та інсектицидами.
• Деякі ліки, такі як ті, що використовуються для лікування ревматоїдного артриту або антибіотики.
• Нічна гемоглобінурія.
• Гемолітична анемія.
• Захворювання сполучної тканини.
• Вагітність – кістковий мозок пошкоджується через збочену реакцію імунної системи.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Фактори ризику

Серед факторів ризику аплазії кісткового мозку описані нижче.

• хімічні сполуки: цитостатики – вони допомагають зупинити поділ клітин, їх зазвичай використовують для лікування пухлин. Певне дозування таких препаратів може пошкодити кістковий мозок, порушуючи утворення клітин крові; імуносупресанти – пригнічують імунну систему організму, їх використовують, коли відбувається надмірна активація імунної системи, яка пошкоджує власні здорові тканини. Якщо припинити їх прийом, кровотворення часто відновлюється;
• речовини, що впливають на організм, якщо у пацієнта є індивідуальна гіперчутливість до них. Це антибіотики (антибактеріальні препарати), бензин, ртуть, різні барвники, хлорамфенікол, препарати золота. Такі речовини можуть викликати як оборотне, так і необоротне руйнування функції кісткового мозку. Вони можуть потрапляти в організм через шкіру, через вдихання аерозолів, перорально – з водою та їжею;
• опромінення іонними частинками (радіація) – наприклад, якщо порушуються правила безпеки на атомних електростанціях або в медичних закладах, де пухлини лікують за допомогою променевої терапії;
• вірусні інфекції – такі як грип, вірусний гепатит тощо.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Патогенез

Патогенез аплазії кісткового мозку ще не до кінця вивчений. Наразі розглядається кілька різних механізмів її розвитку:

• Кістковий мозок уражається через плюрипотентні стовбурові клітини;
• Процес кровотворення пригнічується через вплив гуморальних або клітинних імунних механізмів;
• Компоненти мікросередовища починають функціонувати неправильно;
• Розвиток дефіциту факторів, що сприяють процесу кровотворення.
• Мутації в генах, що викликають спадкові синдроми недостатності кісткового мозку.

При цьому захворюванні вміст компонентів (вітаміну В12, заліза та протопорфірину), які безпосередньо беруть участь у кровотворенні, не зменшується, але водночас кровотворна тканина не може їх використовувати.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Симптоми аплазії кісткового мозку

Аплазія кісткового мозку проявляється залежно від того, який клітинний елемент крові був уражений:

• Якщо спостерігається зниження рівня еритроцитів, з'являється задишка, загальна слабкість та інші симптоми анемії;
• Якщо рівень лейкоцитів знижується, виникає лихоманка та підвищується сприйнятливість організму до інфекцій;
• Якщо рівень тромбоцитів знижений, існує схильність до розвитку геморагічного синдрому, петехій та кровотеч.

При частковій аплазії еритроцитів кісткового мозку спостерігаються різке зниження продукування еритроцитів, глибока ретикулоцитопенія та ізольована нормохромна анемія.

Розрізняють вроджені та набуті форми цього захворювання. Друга проявляється у вигляді набутого первинного еритробластофтізу, а також синдрому, що виникає при інших захворюваннях (це може бути рак легенів, гепатит, лейкемія, інфекційний мононуклеоз або пневмонія, а також серповидноклітинна анемія, паротит або виразковий коліт тощо).

[ 29 ], [ 30 ]

Ускладнення і наслідки

Ускладнення аплазії кісткового мозку включають:

• Анемічна кома, при якій відбувається втрата свідомості, розвиток коматозного стану. Відсутня реакція на будь-які зовнішні подразники, оскільки кисень не надходить до мозку в необхідних кількостях – це відбувається через те, що рівень еритроцитів у крові швидко та значно знижується;
• Починаються різні кровотечі (геморагічні ускладнення). Найгіршим варіантом у цьому випадку є геморагічний інсульт (якась частина мозку просочується кров’ю і в результаті гине);
• Інфекції – мікроорганізми (різні грибки, бактерії або віруси) викликають інфекційні захворювання;
• Порушення функціонального стану деяких внутрішніх органів (таких як нирки або серце), особливо при супутній хронічній патології.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Діагностика аплазії кісткового мозку

При діагностиці аплазії кісткового мозку вивчається анамнез та скарги пацієнта: як давно з'явилися симптоми захворювання, і з чим пацієнт пов'язує їх появу.

Далі з'ясовується історія життя пацієнта:

• Наявність супутніх хронічних захворювань у пацієнта.
• Наявність спадкових захворювань.
• Чи є у пацієнта якісь шкідливі звички?
• З'ясовується, чи приймалися останнім часом якісь ліки протягом тривалого часу.
• Наявність пухлин у пацієнта.
• Чи був контакт з різними токсичними елементами?
• Чи зазнав пацієнт впливу радіації або інших радіаційних факторів?

Після цього проводиться фізикальне обстеження. Визначається колір шкіри (при аплазії кісткового мозку спостерігається блідість), визначається частота пульсу (найчастіше він прискорений) та показники артеріального тиску (він низький). Слизові оболонки та шкіра досліджуються на наявність крововиливів та гнійних везикул тощо.

[ 36 ], [ 37 ]

Тести

Під час діагностики захворювання також проводяться деякі лабораторні дослідження.

Проводиться аналіз крові – якщо у пацієнта аплазія кісткового мозку, буде виявлено зниження рівня гемоглобіну, а також кількості еритроцитів. Кольоровий показник крові залишається нормальним. Зменшується кількість тромбоцитів з лейкоцитами, а крім цього порушується правильне співвідношення лейкоцитів, оскільки зменшується вміст гранулоцитів.

Також проводиться аналіз сечі, щоб визначити наявність еритроцитів у сечі – це ознака геморагічного синдрому, або наявність лейкоцитів і мікроорганізмів, що є симптомом розвитку інфекційних ускладнень в організмі.

Також проводиться біохімічний аналіз крові. Він визначає рівень глюкози, холестерину, сечової кислоти (для виявлення супутніх уражень будь-яких органів), креатиніну та електролітів (натрій, калій та кальцій).

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Інструментальна діагностика

Під час інструментальної діагностики проводяться такі процедури.

Для дослідження кісткового мозку проводиться пункція (проколювання, під час якої витягується внутрішній вміст) кістки, зазвичай грудини або стегнової кістки. За допомогою мікроскопічного дослідження визначається заміщення кровотворної тканини рубцем або жиром.

Трепанобіопсія, яка досліджує кістковий мозок та його взаємозв'язок із сусідніми тканинами. Під час цієї процедури використовується спеціальний пристрій під назвою трепан – з його допомогою з клубової кістки разом з окістям та кісткою береться стовпчик кісткового мозку.

Електрокардіографія, яка дозволяє виявити проблеми з живленням серцевого м'яза та серцевим ритмом.

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика проводиться з такими захворюваннями:

• Нічна пароксизмальна гемоглобінурія;
• Гіпопластична анемія (а також транзиторна еритробластопенія у дітей);
• Гіперспленізм;
• Мієлодиспластичний синдром;
• Гострий та волосатоклітинний лейкоз;
• СКВ;
• ДВЗ-синдром;
• Анемія, що розвивається внаслідок гіпопітуїтаризму, гіпотиреозу або захворювань печінки.

Лікування аплазії кісткового мозку

Усунути захворювання за допомогою етіотропного лікування (впливаючи на його причину) практично неможливо. Можливо, допоможе усунення провокуючого фактора (наприклад, припинення прийому ліків, вихід із зони опромінення тощо), але в цьому випадку лише знижується швидкість загибелі кісткового мозку, а відновити стабільне кровотворення цим методом неможливо.

Імуносупресивне лікування застосовується, якщо трансплантація неможлива (немає донора, відповідного для пацієнта). У цьому випадку використовуються препарати з групи циклоспорину А або антилімфоцитарного глобуліну. Іноді їх застосовують разом.

Застосування ГМ-КСФ (препаратів, що стимулюють вироблення лейкоцитів). Це лікування застосовується, якщо кількість лейкоцитів у крові падає до менш ніж 2x109 г/л. У цьому випадку також можуть застосовуватися кортикостероїдні препарати.

Використовуються анаболічні стероїди, які стимулюють утворення білка.

Для лікування аплазії кісткового мозку використовуються такі методи:

• Переливання елементів крові.

Переливання крові проводяться з відмитими еритроцитами (донорськими еритроцитами, звільненими від білків) – цей метод зменшує тяжкість та кількість негативних реакцій на процедуру переливання. Такі переливання проводяться лише за наявності загрози життю пацієнта. Це такі стани:

• пацієнт впадає в анемічну кому;
• важка анемія (в цьому випадку рівень гемоглобіну падає нижче 70 г/л).

Переливання донорських тромбоцитів проводиться, якщо у пацієнта спостерігається кровотеча та чітко виражене зниження кількості тромбоцитів.

Гемостатичну терапію проводять залежно від ділянки, з якої почалася кровотеча.

При виникненні інфекційних ускладнень використовуються такі методи лікування:

• Антибактеріальне лікування. Його проводять після взяття мазків з носоглотки, а також посівів сечі та крові для визначення мікроорганізму, який спричинив інфекцію, та його чутливості до антибіотиків;
• Системне протигрибкове лікування є обов'язковим;
• місцева антисептична обробка ділянок, які можуть стати входами для інфекції (це місця, через які бактерії, грибки або віруси потрапляють в організм). Такі процедури зазвичай передбачають полоскання рота з використанням різних ліків по черзі.

Препарати

У разі аплазії кісткового мозку медикаментозне лікування є обов'язковим. Найчастіше використовуються препарати, що належать до 3 груп: цитостатики (6-меркаптопурил, циклофосфамід, метотрексат, циклоспорин А, а також імуран), імуносупресанти (дексаметазон, а також метилпреднізолон) та антибіотики (макроліди, цефалоспорини, хлорхінолони, а також азаліди). Іноді можуть використовуватися препарати, що коригують порушення кишкової мікрофлори та проблеми з артеріальним тиском, ферментні препарати тощо.

Метилпреднізолон призначають перорально. У разі трансплантації органів – у дозі не більше 0,007 г/добу.

Побічні ефекти препарату: можлива затримка води та натрію в організмі, підвищення артеріального тиску, втрата калію, остеопороз, м'язова слабкість, гастрит, викликаний лікарськими засобами; може знизитися стійкість до різних інфекцій; пригнічення діяльності надниркових залоз, деякі психічні розлади, проблеми з менструальним циклом.

Препарат протипоказаний при тяжкій гіпертензії; недостатності кровообігу 3 стадії, а також вагітності та гострому ендокардиті, а також нефриті, різних психозах, остеопорозі, виразках дванадцятипалої кишки або шлунка; після нещодавньої операції; в активній стадії туберкульозу, сифілісу; людям похилого віку, а також дітям до 12 років.

Метилпреднізолон призначають з обережністю при цукровому діабеті, лише за наявності абсолютних показань або для лікування пацієнтів з інсулінорезистентністю, з високими титрами антиінсулінових антитіл. При туберкульозі або інфекційних захворюваннях препарат можна застосовувати лише в комбінації з антибіотиками або препаратами, що лікують туберкульоз.

Імурану – у перший день дозволено використовувати дозу не більше 5 мг на 1 кг ваги людини на добу (потрібно приймати в 2-3 прийоми), але дозування загалом залежить від режиму імуносупресії. Розмір підтримуючої дози становить 1-4 мг/кг ваги на добу. Вона встановлюється залежно від переносимості організмом пацієнта та його клінічного стану. Дослідження показують, що лікування Імураном слід проводити тривалим курсом, навіть використовуючи невеликі дози.

Передозування може спричинити виразки в горлі, кровотечу та синці, а також інфекції. Ці симптоми частіше зустрічаються при хронічному передозуванні.

Побічні ефекти – після трансплантації кісткового мозку у пацієнтів, які отримують азатіоприн у поєднанні з іншими імуносупресантами, часто виникають бактеріальні, грибкові або вірусні інфекції. Інші побічні ефекти включають аритмію, ознаки менінгізму, головний біль, ураження губ і рота, парестезії тощо.

Циклоспорин А вводять внутрішньовенно – добову дозу ділять на 2 прийоми та вводять за 2-6 годин до. Для початкової добової дози достатньо 3-5 мг/кг. Внутрішньовенне введення є оптимальним при лікуванні пацієнтів, які перенесли трансплантацію кісткового мозку. Перед трансплантацією (за 4-12 годин одноразово до операції) пацієнту вводять дозу 10-15 мг/кг перорально, а потім таку ж добову дозу використовують протягом наступних 1-2 тижнів. Пізніше дозу знижують до звичайної підтримуючої дози (приблизно 2-6 мг/кг).

Симптоми передозування включають сонливість, сильне блювання, тахікардію, головний біль та розвиток тяжкої ниркової недостатності.

Під час прийому Циклоспорину необхідно дотримуватися наступних запобіжних заходів. Терапію повинні проводити в умовах стаціонару лікарі, які мають великий досвід лікування пацієнтів імуносупресантами. Необхідно пам'ятати, що внаслідок прийому Циклоспорину підвищується схильність до розвитку злоякісних лімфопроліферативних пухлин. Саме тому перед початком його прийому необхідно вирішити, чи виправдовує позитивний ефект від його лікування всі пов'язані з цим ризики. Під час вагітності препарат дозволено застосовувати лише за суворими показаннями. Оскільки існує ризик анафілактоїдних реакцій внаслідок внутрішньовенного введення, слід приймати антигістамінні препарати для профілактики, а пацієнта слід якомога швидше перевести на пероральний шлях введення препарату.

Вітаміни

Якщо у пацієнта є кровотеча, крім гемотерапії, слід приймати 10% розчин хлориду кальцію (перорально), а також вітамін К (15-20 мг на добу). Крім того, призначають аскорбінову кислоту у великих кількостях (0,5-1 г/добу) та вітамін Р (у дозуванні 0,15-0,3 г/добу). Рекомендується приймати фолієву кислоту у великих дозах (максимум 200 мг/добу), а також вітамін В6, бажано у вигляді ін'єкцій (50 мг піридоксину щодня).

Фізіотерапевтичне лікування

Для активації кісткового мозку використовується фізіотерапія – діатермія трубчастих кісток в області гомілки або грудини. Процедуру слід проводити щодня протягом 20 хвилин. Слід зазначити, що цей варіант можливий лише за відсутності вираженої кровотечі.

Хірургічне лікування

Трансплантація кісткового мозку проводиться у випадках тяжкої аплазії. Ефективність такої операції підвищується, якщо пацієнт молодий і мав невелику кількість переливань елементів донорської крові (не більше 10).

Це лікування передбачає вилучення кісткового мозку у донора та подальшу його пересадку реципієнту. Перед введенням суспензії стовбурових клітин її обробляють цитостатиками.

Після трансплантації пацієнт пройде тривалий курс імуносупресивного лікування, яке необхідно для запобігання можливому відторгненню трансплантата організмом, а також для запобігання іншим негативним імунним реакціям.

Профілактика

Первинні профілактичні заходи щодо аплазії кісткового мозку полягають у наступному: необхідно запобігати впливу зовнішніх негативних факторів на організм. Для цього необхідно дотримуватися запобіжних заходів під час роботи з барвниками або предметами, які можуть бути джерелами іонізуючого випромінювання, а також контролювати процес використання лікарських засобів.

Вторинна профілактика, яка необхідна для запобігання можливому погіршенню стану людини з уже розвиненим захворюванням або для запобігання рецидиву, складається з таких заходів:

• Амбулаторне спостереження. Спостереження слід продовжувати, навіть якщо пацієнт демонструє ознаки одужання;
• Тривала підтримуюча медикаментозна терапія.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Прогноз

Аплазія кісткового мозку зазвичай має несприятливий прогноз – якщо своєчасно не провести лікування, пацієнт помирає у 90% випадків.

Завдяки трансплантації донорського кісткового мозку, 9 з 10 пацієнтів можуть прожити більше 5 років. Тому цей метод вважається найефективнішим методом лікування.

Іноді трансплантацію провести неможливо, але сучасна медикаментозна терапія також може дати результати. Близько половини пацієнтів завдяки їй можуть прожити більше 5 років. Але в більшості випадків виживають пацієнти, які захворіли у віці не більше 40 років.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Список авторитетних книг та досліджень, пов'язаних з вивченням аплазії кісткового мозку

1. Книга: «Апластична анемія: патофізіологія та лікування» Автор: Губерт Шрезенмаєр та Андреа Бачігалупо Рік: 2009
2. Книга: «Апластична анемія та інші синдроми недостатності кісткового мозку» Автор: Ніл С. Янг та Колін Г. Стюард Рік: 2018
3. Дослідження: «Діагностика та лікування набутої апластичної анемії у дітей». Автори: Моніка Бесслер та Бланш П. Альтер. Рік: 2016.
4. Дослідження: «Апластична анемія: патогенез, діагностика та лікування» Автор: Ярослав П. Мацеєвський та Ніл С. Янг Рік: 2018
5. Книга: «Апластична анемія» Автор: Джон В. Адамсон Рік: 2009