Біполярний афективний розлад - Лікування

Лікування біполярного розладу в основному проводиться за допомогою стабілізаторів настрою, таких як літій, карбамазепін або вальпроєва кислота.

Але іноді вдаються до відносно нових препаратів: оланзапіну, рисперидону, ламотриджину, габапентину, антагоністів кальцію. У лікуванні виділяють кілька періодів: період «гострої» стабілізації, що передбачає купірування маніакального епізоду, іноді за допомогою кількох препаратів; період стабілізації та період тривалої профілактичної терапії з метою запобігання новим епізодам.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Літієві препарати

Літій має довгу історію медичного використання та з різним ступенем успіху випробувався для лікування широкого спектру захворювань. На початку 1900-х років літій часто включали до складу популярних безрецептурних ліків «від усіх хвороб». Препарати, що містять літій, рекомендувалися для лікування різних станів, від звичайного нездужання до всіляких «дисфункцій нервової системи». Літій також використовувався для лікування подагри, а в 1940-х роках його навіть використовували як замінник солі. У 1949 році Кейд успішно використав літій для лікування стану, який він назвав «психотичним збудженням». Це відкриття могло б революціонізувати лікування біполярного розладу, який на той час практично не мав лікування. Однак лише в 1970 році FDA схвалило літій для використання в лікуванні гострої манії. Численні подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження показали, що літій ефективний у 70-80% пацієнтів з гострою манією. Однак, у нещодавніх дослідженнях було показано, що літій виявився менш ефективним, що може пояснюватися більшою часткою пацієнтів, які резистентні до терапії або мають змішану манію, при якій монотерапія літієм менш успішна. Тим не менш, літій залишається найбільш вивченим препаратом з групи нормотимічних засобів.

Літій застосовується при біполярному афективному розладі та як профілактичний засіб. Як показали плацебо-контрольовані дослідження, при тривалій терапії препаратами літію кількість та інтенсивність афективних епізодів зменшувалася приблизно у 70% пацієнтів. Приблизно у 50% пацієнтів, які різко припиняють прийом літію з профілактичною метою, виникає рецидив протягом 5 місяців. При більш поступовому скасуванні літію частота рецидивів знижується з 94% (протягом 5-річного періоду) до 53%.

Деякі індивідуальні характеристики пацієнтів дозволяють передбачити ефект літію. Наприклад, при класичній («чистій») манії ефективність літію значно вища, ніж при змішаній або дисфоричній манії. З іншого боку, літій менш ефективний за наявності коротких (швидких) циклів. Препарати літію викликають покращення у 60% пацієнтів з біполярним афективним розладом, які не мають коротких циклів, і лише у 18-25% пацієнтів з такими циклами. Супутнє зловживання психотропними речовинами прогнозує низьку ефективність літію, але якщо препарати були невдалими в минулому, це не означає, що нова спроба їх використання буде неефективною.

Хоча літій має один з найнижчих терапевтичних індексів серед інших психотропних препаратів, його успішно використовують багато пацієнтів з біполярним розладом. Терапевтична концентрація літію в плазмі зазвичай становить 0,6-1,2 мЕк/л, хоча молодшим пацієнтам іноді потрібні вищі концентрації, а старшим – нижчі. Найпоширенішими побічними ефектами літію є спрага, поліурія, втрата пам'яті, тремор, збільшення ваги, сонливість, втома та діарея. Наступні побічні ефекти найчастіше є причиною припинення прийому препарату (у порядку спадання частоти): втрата пам'яті, збільшення ваги, тремор та втрата координації, поліурія, сонливість та втома. Тремор, спричинений літієм, може посилюватися кофеїном, про що слід повідомити пацієнта. Тремор зазвичай добре полегшується бета-блокаторами. Літій може викликати побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (такі як нудота або рідкий стілець) та може загострити псоріаз або акне. Крім того, літій часто викликає доброякісний гранулоцитоз. Функція щитовидної залози може бути порушена під час лікування літієм, при цьому клінічно очевидний гіпотиреоз розвивається у 5% випадків, а підвищений рівень ТТГ – у 30%. Підвищені титри антитиреоїдних аутоантитіл спостерігаються у 15-30% пацієнтів. Гіперпаратиреоз також може розвинутися під час лікування літієм, але набагато рідше, ніж гіпотиреоз.

Літій знижує реабсорбцію води в дистальних канальцях та збірних протоках, що призводить до порушення концентраційної функції нирок та розвитку поліурії. Це, у свою чергу, викликає полідипсію та (якщо пацієнти вживають газовані напої або соки, що містять цукор) збільшення ваги. Однак немає переконливих доказів того, що літій у терапевтичних дозах викликає незворотну дисфункцію нирок.

Вплив літію на серце призводить до сплощення та інверсії зубця Т, брадикардії та подовження періоду реполяризації синусового вузла. Оскільки наразі існують інші нормотимічні засоби, які викликають менше побічних ефектів з боку серцево-судинної системи, пацієнтам із синусовою брадикардією або слабкістю синусового вузла слід утримуватися від застосування препаратів літію або застосовувати їх з особливою обережністю.

Окрім стандартних препаратів літію (наприклад, ескаліт, літонат, літотабс), наразі виробляються лікарські форми з контрольованим вивільненням (наприклад, ескаліт CR) або уповільненим вивільненням (літобід). Ці препарати містять карбонат літію. Однак цитрат літію також випускається у формі сиропу (цибаліт S). У цьому випадку 300 мг карбонату літію або 5 мл цитрату літію містять 8 мЕкв літію. Літій повністю абсорбується при пероральному прийомі, його максимальна концентрація в плазмі досягається через 1-1,5 години (при використанні стандартного препарату) або через 4-4,5 години (при використанні форм з контрольованим та уповільненим вивільненням). Літій виводиться переважно нирками. Період напіввиведення становить 18-24 години.

Нестероїдні протизапальні препарати можуть підвищувати концентрацію літію в плазмі, за винятком аспірину та суліндаку. Діуретики та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту також можуть підвищувати концентрацію літію в сироватці крові, збільшуючи ниркову екскрецію натрію та тим самим зменшуючи екскрецію літію.

Застосування препаратів літію при гострій манії

Літій досі широко використовується для лікування манії, але оскільки його ефект починається через 5-10 днів, часто потрібна додаткова терапія. Перед призначенням літію необхідно провести ЕКГ, провести аналізи функції нирок та щитовидної залози. Жінкам з нормальною репродуктивною функцією також слід провести тест на вагітність, оскільки літій є тератогенним. Терапію літієм зазвичай розпочинають з дози від 600 до 1200 мг/добу, розділеної на кілька прийомів. Терапевтичний рівень літію в плазмі (від 0,8 до 1,2 мЕк/л) досягається у більшості пацієнтів при дозі від 1200 до 1800 мг/добу. Рівень літію вимірюється кожні 4-5 днів під час титрування. Розроблено різні методи визначення дози літію, необхідної для досягнення терапевтичного рівня в сироватці крові. Згідно з одним із них, концентрацію літію в сироватці крові вимірюють через 24 години після початку терапії, за іншим - через 12, 24 та 36 годин. Згідно з третім, необхідно взяти два зразки крові, зразок сечі через 4 години після початку терапії та оцінити кліренс креатиніну. Незважаючи на різноманітність методів, багато клініцистів все ж підбирають дозу емпірично, враховуючи терапевтичні та побічні ефекти. Концентрацію препарату в сироватці крові зазвичай оцінюють через 12 годин після останнього прийому. Якщо стан пацієнта залишається стабільним на тлі тривалої терапії літієм, то концентрацію літію, а також функції нирок і щитовидної залози зазвичай перевіряють один раз на 6-12 місяців. 1 таблетка ескаліту, літонату, літотабсу та літобіду містить 300 мг препарату, одна таблетка ескаліту CR - 450 мг; 5 мл рідкого препарату цибаліт-S еквівалентні 300 мг карбонату літію.

Токсичний ефект літію може проявлятися при концентраціях, які зазвичай вважаються терапевтичними, особливо у пацієнтів літнього віку. Першими ознаками інтоксикації є атаксія, тремор, що поширюється, та дизартрія. Підвищені концентрації літію можуть спричинити більш серйозні наслідки: зміни або пригнічення свідомості, включаючи кому, фасцикуляції, міоклонус; також можливий летальний результат. Фактори ризику інтоксикації, що сприяють підвищенню концентрації літію в сироватці крові, включають прийом великої дози, зниження кліренсу (при ураженні нирок, взаємодії з іншими препаратами, дієті з низьким вмістом солі) та зменшення об'єму розподілу (зневоднення). До факторів, що підвищують сприйнятливість організму до токсичної дії літію, належать похилий вік, соматичні або неврологічні захворювання. У разі легких токсичних ефектів лікування полягає у припиненні прийому препарату та забезпеченні достатньої гідратації. У більш важких випадках для виведення літію використовується форсований діурез, а у випадках, що загрожують життю, – гемодіаліз. При підозрі на передозування літію його рівень у плазмі слід визначати принаймні двічі з інтервалом не менше 4 годин, причому друге вимірювання має бути нижчим за перше. Однак, при прийомі антихолінергічного препарату, через пригнічення моторики шлунково-кишкового тракту, всмоктування літію може уповільнюватися, тому концентрація досягає свого піку з деяким затримкою.

Раніше вважалося, що прийом літію під час вагітності значно підвищує ризик розвитку аномалії Ебштейна у плода. Однак нещодавні дослідження показали, що цей ризик нижчий, ніж вважалося раніше. Перед призначенням будь-якого психотропного препарату під час вагітності слід ретельно зважити можливі переваги та ризики. Слід зазначити, що літій під час вагітності, здається, безпечніший для плода, ніж карбамазепін або вальпроєва кислота. Дозу літію зазвичай збільшують під час вагітності через збільшення об'єму розподілу. Оскільки пологи супроводжуються значними коливаннями об'ємів рідини, необхідна відповідна корекція дози. Багато лікарів призначають профілактичне лікування літієм вагітним пацієнткам з біполярним розладом незадовго до запланованих пологів, оскільки ризик рецидиву високий у післяпологовому періоді.

Вальпроєва кислота

Ряд протиепілептичних препаратів довів свою ефективність у лікуванні біполярного розладу, включаючи вальпроєву кислоту (Депакот), карбамазепін (Тегретол), ламотриджин (Ламіктал), габапентин (Нейронтин) та клоназепам. Вальпроєва кислота наразі схвалена FDA для використання в лікуванні гострої манії при біполярному розладі. До того, як Меньє відкрив її протиепілептичні властивості, вальпроєва кислота використовувалася як розчинник для ліків. Три роки по тому, у 1966 році, Ламберт вперше повідомив про її ефективність при біполярному розладі. Найпоширенішим препаратом у Сполучених Штатах для лікування біполярного розладу є дивалпроекс натрію (Депакот), який містить вальпроат натрію та вальпроєву кислоту у співвідношенні 1:1. Препарат укладений у кишковорозчинну оболонку. Вальпроєва кислота також доступна в чистому вигляді (депакін), але цей препарат частіше викликає побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, ніж дивалпроекс натрію.

Вальпроєва кислота майже повністю абсорбується після перорального застосування. Пікові концентрації досягаються через 1-4 години після прийому вальпроєвої кислоти та приблизно через 3-4 години після прийому дивалпроексу натрію. При використанні капсул дивалпроексу натрію з дрібними частинками, укладеними в оболонку («посипки»), концентрація досягає свого піку приблизно через 1,5 години. Прийом їжі також уповільнює абсорбцію вальпроєвої кислоти. При концентрації в сироватці крові 40 мкг/мл 90% вальпроєвої кислоти зв'язується з білками плазми, тоді як при концентрації 130 мкг/мл лише 82% речовини зв'язується з білками плазми. Зв'язування вальпроєвої кислоти з білками знижено у людей із хронічними захворюваннями печінки, нирок та у людей похилого віку. Деякі препарати (наприклад, аспірин) можуть витісняти вальпроєву кислоту зі зв'язування з білками. Оскільки препарат метаболізується переважно в печінці, при пошкодженні печінки виведення вальпроєвої кислоти обмежене, що вимагає зниження дозування. Період напіввиведення вальпроєвої кислоти коливається від 6 до 16 годин. Терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти пов'язують з різними механізмами, включаючи посилення ГАМКергічної передачі, зміни іонного струму в натрієвих або калієвих каналах нейрональних мембран, зниження циркуляції дофаміну та зниження іонного струму через канали, пов'язані з глутаматними NMDA-рецепторами.

Контрольовані дослідження показали, що вальпроєва кислота перевершує плацебо та не поступається літію при гострій манії. 3-тижневе подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження продемонструвало ефективність вальпроєвої кислоти у пацієнтів з гострою манією, які або не реагували на літій, або погано його переносили. Подібні результати були отримані в іншому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, що порівнювало ефективність вальпроєвої кислоти та літію. У цьому дослідженні госпіталізованим пацієнтам з маніакальними розладами (згідно з Дослідницькими діагностичними критеріями) призначали плацебо, вальпроєву кислоту (початкова доза 250 мг, потім її збільшували до 2500 мг/добу) або карбонат літію. На 7, 14 та 21 день дослідження середня доза вальпроєвої кислоти становила 1116, 1683 та 2006 мг/добу відповідно, а доза літію – 1312, 1869 та 1984 мг/добу. Результати показали, що вальпроєва кислота перевершувала плацебо та дорівнювала літію за ефективністю.

Для досягнення швидшого ефекту при гострій манії лікування можна розпочати з навантажувальної (насичувальної) дози 20 мг/кг. У невеликому відкритому дослідженні зазначалося, що ця методика призвела до значного покращення стану у 53% пацієнтів з хорошою переносимістю. За допомогою цієї методики ефект настає так само швидко, як і при застосуванні галоперидолу. Швидка реакція дозволяє використовувати один і той самий препарат як для гострого лікування, так і для профілактики.

Проспективні плацебо-контрольовані дослідження ефективності вальпроєвої кислоти в профілактичному лікуванні біполярного розладу ще не проводилися. Результати відкритих досліджень свідчать про те, що вальпроат ефективний при тривалому лікуванні та зменшує кількість та інтенсивність афективних епізодів. У проспективному відкритому дослідженні, яке включало 101 пацієнта з біполярним розладом I або II типу, які мали короткі цикли, вальпроєва кислота була ефективною у 87% випадків, як при лікуванні гострих маніакальних та змішаних станів, так і в профілактичній терапії. Як і багато інших нормотимічних засобів, вальпроєва кислота ефективніша у запобіганні маніакальних та змішаних епізодів, ніж депресивних епізодів. Згідно з результатами чотирьох відкритих досліджень, лише 58 з 195 (30%) пацієнтів з депресивним епізодом відчули значне покращення під час терапії вальпроєвою кислотою.

Вальпроєва кислота має переваги над літієм у лікуванні пацієнтів з короткими циклами, змішаною або дисфоричною манією та вторинною манією. Залишається незрозумілим, чи існує різниця в ефективності між вальпроєвою кислотою та літієм у лікуванні пацієнтів з «чистою» манією та тих, хто має довгі цикли.

Вальпроєва кислота загалом добре переноситься. Найпоширенішими побічними ефектами є шлунково-кишкові розлади, незначне підвищення рівня печінкових трансаміназ та неврологічні розлади, такі як тремор або седативний ефект. Шлунково-кишкові розлади можуть включати нудоту, блювання, диспепсію, анорексію та діарею. Ці побічні ефекти зазвичай більш виражені на початку лікування та з часом зменшуються. Шлунково-кишкові побічні ефекти можна зменшити, використовуючи спеціальні капсули дивалпроексу натрію, а також призначаючи короткочасні блокатори гістамінових H2-рецепторів або цисаприд (пропульсид). Більшість лікарів не вживають жодних інших заходів, коли рівень трансаміназ підвищується в 2-3 рази вище норми, окрім зниження дози, і лише за клінічних обставин. При застосуванні вальпроєвої кислоти іноді спостерігається тимчасова тромбоцитопенія, яка може призвести до збільшення часу кровотечі та розвитку петехій та синців. У пацієнтів також може спостерігатися підвищений апетит та збільшення ваги. Також повідомлялося про печінкову недостатність при застосуванні вальпроєвої кислоти, але це ускладнення спостерігається переважно у дітей віком до 2 років з епілепсією. Застосування вальпроєвої кислоти в першому триместрі вагітності спричиняє дефекти нервової трубки в 1-1,5% випадків. Вроджені вади серця також були зареєстровані у дітей, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Однак більшість цих повідомлень були отримані переважно з досліджень жінок з епілепсією, і ця група має вищу частоту вроджених вад, ніж загальна популяція.

Можлива взаємодія вальпроєвої кислоти з препаратами, що інтенсивно зв'язуються з білками плазми. Крім того, вальпроєва кислота може взаємодіяти з препаратами, що впливають на згортання крові. На відміну від багатьох інших протисудомних засобів, вальпроат не є індуктором мікросомальних ферментів печінки, хоча може пригнічувати метаболізм інших препаратів.

Вальпроєва кислота випускається в різних формах та дозуваннях. Одна капсула дивалпроексу натрію, що складається з дрібних частинок в оболонці (депакот-посипка), містить 125 мг активної речовини, капсули дивалпроексу натрію з уповільненим вивільненням (депакот) - 125, 250 та 500 мг. Вальпроєва кислота (депакін) випускається в капсулах по 250 мг або у вигляді розчину (250 мг/5 мл).

Перед призначенням вальпроєвої кислоти слід провести обстеження, що включає печінкові проби та загальний аналіз крові (включаючи кількість тромбоцитів). Жінкам з неушкодженою репродуктивною функцією слід пройти тест на вагітність, оскільки вальпроат має тератогенну дію. Лікування зазвичай починають з дози 500-1000 мг/добу, яку ділять на кілька прийомів, але іноді призначають навантажувальну (насичуючу) дозу 20 мг/кг. Під час титрування дози слід регулярно вимірювати концентрацію препарату в сироватці крові (наприклад, з 12-годинними інтервалами). Мінімальна терапевтична концентрація в плазмі зазвичай становить близько 50 мкг/мл, терапевтичний діапазон – від 50 до 120 мкг/мл. При лікуванні вальпроєвою кислотою рекомендується приймати полівітаміни з цинком та селеном для запобігання випадінню волосся, яке може бути спричинене препаратом. На початку лікування необхідно регулярно (один раз на 1-2 тижні) проводити клінічний аналіз крові (включаючи тест на тромбоцити), а також печінкові проби. Під час тривалої терапії, після стабілізації стану пацієнта, ці показники можна оцінювати з інтервалом приблизно 6 місяців. Під час лікування можливе тимчасове підвищення рівня трансаміназ, але воно зазвичай не є клінічно значущим. Після припинення прийому препарату показники повертаються до норми. Однак рівень трансаміназ слід регулярно перевіряти, доки показники не стабілізуються. Те саме стосується гематологічних показників. Пацієнта слід попередити, що він повинен негайно повідомити лікаря про виникнення кровотечі.

Карбамазепін

Карбамазепін (Тегретол, Фінлепсин) використовується в Європі з 1960-х років для лікування епілепсії та пароксизмальних больових синдромів, головним чином невралгії трійчастого нерва. Його ефективність при БПАР вперше була зареєстрована в 1971 році. У 1974 році карбамазепін був схвалений у Сполучених Штатах для лікування епілепсії, а пізніше для лікування невралгії трійчастого нерва. На сьогоднішній день використання карбамазепіну для лікування біполярного розладу не отримало схвалення FDA, хоча цей препарат часто використовується для цієї мети.

Хімічно карбамазепін належить до родини іміностильбенів і структурно подібний до трициклічних антидепресантів. Численні дослідження довели його ефективність при генералізованих судомних та психомоторних епілептичних нападах. Протисудомні властивості карбамазепіну, очевидно, пов'язані з його здатністю зменшувати полісинаптичну відповідь та блокувати посттетанічну потенціацію. Механізм дії карбамазепіну при БПАР залишається незрозумілим, хоча робилися спроби пояснити антиманіакальний ефект препарату його впливом на натрієві канали, функціонуванням систем, пов'язаних з ацетилхоліном, аденозином, аспартатом, дофаміном, ГАМК, глутаматом, норадреналіном, серотоніном, субстанцією Р. Карбамазепін також діє на систему "второго месенджера", знижуючи активність аденілатциклази та гуанілатциклази, а також фосфоінозитолової системи.

Абсорбція карбамазепіну після перорального застосування дуже варіабельна, із середньою біодоступністю 75-85%. При прийомі препарату у формі суспензії його концентрація в плазмі досягає піку через 1,5 години, стандартних таблеток – через 4-5 годин, а при прийомі форми з пролонгованим вивільненням – від 3 до 12 годин.

Близько 75% абсорбованого препарату зв'язується з білками плазми. Концентрація карбамазепіну в спинномозковій рідині приблизно дорівнює концентрації вільного препарату в плазмі. Карбамазепін метаболізується переважно в печінці системою цитохрому P450. Первинний метаболіт, 10,11-епоксид, утворюється за участю ізоферменту CYP3A4. Він має приблизно таку ж активність, як і основний препарат, а його концентрація становить приблизно 50% від концентрації карбамазепіну. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну відбувається накопичення 10,11-епоксиду. Як і багато протисудомних засобів, карбамазепін є індуктором мікросомальних ферментів печінки. Індукція ізоферменту CYP3A4 може призвести до низки клінічно значущих лікарських взаємодій. Оскільки карбамазепін прискорює власний метаболізм, після 3-5 тижнів лікування його період напіввиведення зменшується з 25-65 годин до 12-17 годин. Це робить необхідним поступове збільшення його дози, щоб підтримувати терапевтичну концентрацію препарату в крові, досягнуту на початку лікування. Інтенсивність метаболізму карбамазепіну швидко повертається до норми, якщо прийом препарату припинити. Після 7-денної лікарської «канікули» аутоіндукція знижується більш ніж на 65%. Таким чином, якщо пацієнт самостійно припинив прийом препарату, то при поновленні лікування йому слід призначити меншу дозу, ніж та, яку він приймав до припинення прийому препарату. А потім необхідне поступове збільшення дози в міру розвитку аутоіндукції.

Ефективність карбамазепіну при біполярному розладі була доведена в низці досліджень, проведених на невеликих групах пацієнтів, де її порівнювали з ефективністю плацебо, препаратів літію та нейролептиків. Згідно з цими дослідженнями, монотерапія карбамазепіном була ефективною при гострій манії у 50% випадків, тоді як літій був ефективним у 56% випадків, а нейролептики - у 61% випадків. Однак відмінності в ефективності препаратів не були статистично значущими. Ефект карбамазепіну проявляється так само швидко, як і у нейролептика, але дещо швидше, ніж у літію. Як і інші нормотимічні препарати, карбамазепін менш ефективний при депресії, покращення відзначається лише у 30-35% пацієнтів. Карбамазепін особливо ефективний при лікуванні БПАР з короткими циклами. Наявність коротких циклів, змішаної або дисфоричної манії дозволяє прогнозувати хорошу відповідь на карбамазепін. Відсутність покращення при застосуванні іншого протисудомного засобу не означає, що карбамазепін також буде неефективним.

Найпоширенішими побічними ефектами карбамазепіну, зумовленими його впливом на центральну нервову систему, є запаморочення, сонливість, порушення координації, сплутаність свідомості, головний біль та втома. При поступовому збільшенні дози їх ймовірність зводиться до мінімуму. Токсична дія карбамазепіну може проявлятися атаксією, запамороченням, двоїнням у очах та сонливістю. При високих сироваткових концентраціях карбамазепіну можуть виникати ністагм, офтальмоплегія, мозочкові симптоми, порушення свідомості, судоми та дихальна недостатність. Нудота, блювання та шлунково-кишкові розлади, якщо вони виникають, частіше спостерігаються на самому початку лікування. У деяких пацієнтів кількість лейкоцитів зменшується, але зазвичай не падає нижче 4000. А іноді спостерігається тромбоцитопенія. Тяжке пригнічення кровотворення носить ідіосинкратичний характер і зустрічається у 1 з 10 000-125 000 пацієнтів. Карбамазепін може викликати висип – у цій ситуації багато лікарів скасовують препарат. Гіпонатріємія іноді виникає під час лікування карбамазепіном, що пов'язано з його антидіуретичною дією. Частота гіпонатріємії коливається від 6 до 31%, причому ризик її розвитку вищий у людей похилого віку.

Карбамазепін має тератогенну дію та при застосуванні в першому триместрі вагітності підвищує ризик дефектів нервової трубки, гіпоплазії нігтьової пластинки, дефектів лицевого черепа та затримки розвитку.

Карбамазепін взаємодіє з низкою інших препаратів завдяки своїй здатності індукувати цитохром P450 (CYP3F4). Слід звернути особливу увагу на те, що карбамазепін може знижувати ефективність пероральних контрацептивів.

Перед призначенням карбамазепіну пацієнтку слід обстежити, включаючи клінічний аналіз крові (з визначенням кількості тромбоцитів) та оцінку функції печінки. У жінок зі збереженою репродуктивною функцією необхідно провести тест на вагітність. Лікування зазвичай починають з дози 200-400 мг/добу, яку вводять у 2-3 прийоми. Однак іноді лікування починають з навантажувальної (насичуючої) дози 20 мг/кг. Протягом періоду титрування концентрацію препарату в сироватці крові слід вимірювати кожні 12 годин. Терапевтична концентрація в плазмі зазвичай становить від 4 до 12 мкг/мл (однак ці значення є результатом екстраполяції даних, отриманих у пацієнтів з епілепсією). Терапевтична доза карбамазепіну зазвичай коливається від 1000 до 2000 мг/добу. Оскільки немає чіткої відповідності між відповіддю на лікування та концентрацією препарату в сироватці крові, дозу слід підбирати на основі отриманого ефекту, а не на основі передбачуваної концентрації препарату в сироватці крові. Через аутоіндукцію метаболізму може знадобитися збільшення дози (іноді подвоєння) через 3-5 тижнів. Карбамазепін випускається у вигляді жувальних таблеток по 100 мг, стандартних таблеток по 200 мг та таблеток пролонгованої дії по 100, 200 та 400 мг, а також суспензії з концентрацією 100 мг/5 мл.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Інші ліки для лікування біполярного розладу

Клозапін (Клозарил, Лепонекс, Азалептин) та оланзапін (Зипрекса) – це атипові антипсихотичні препарати, ефективність яких доведена при гострій манії. Однак необхідність щотижневого аналізу лейкоцитів (через ризик агранулоцитозу) та потенційні побічні ефекти обмежують використання клозапіну, і він призначений для випадків, резистентних до лікування, – бронхоліполізу. На відміну від клозапіну, оланзапін не потребує щотижневого аналізу крові та має сприятливіший профіль побічних ефектів. Монотерапія оланзапіном наразі оцінюється в плацебо-контрольованих дослідженнях для лікування гострої манії. Терапевтична доза оланзапіну при гострій манії зазвичай становить 10–20 мг, всю дозу можна приймати одноразово перед сном.

Ламотриджин (Ламіктал) та габапентин (Нейронтин) – це два протисудомні препарати нового покоління, які можуть бути ефективними в лікуванні манії, хоча контрольовані дослідження ще не проводилися. Лікування цими препаратами не вимагає контролю їх концентрації в сироватці крові. Габапентин використовується для лікування епілепсії з 1993 року. Хоча він структурно подібний до γ-аміномасляної кислоти, механізм його дії до кінця не вивчений. Габапентин має приблизну біодоступність 60%, хоча вона зменшується при вищих дозах. Лише невелика частина препарату зв'язується з білками плазми (< 3%). Період напіввиведення становить 5-7 годин. Габапентин виводиться у незміненому вигляді з сечею. Найпоширенішими побічними ефектами габапентину є сонливість, запаморочення, нестійкість, ністагм, тремор та подвійне бачення. Початкова доза габапентину становить 300 мг/добу, потім її збільшують на 300 мг кожні 3-5 днів. Терапевтична доза для лікування БПАР зазвичай становить 900-3200 мг/добу. Габапентин, здається, не взаємодіє з вальпроєвою кислотою або карбамазепіном.

Уламотриджин, який використовується для лікування епілепсії з 1994 року, також виявляє нормотимічну активність. Як і габапентин, ламотриджин має сприятливий спектр побічних ефектів, але наразі недостатньо даних щодо його ефективності при біполярному розладі. Ламотриджин діє шляхом пригнічення потенціалзалежних натрієвих каналів. Крім того, він є слабким антагоністом 5-HT3-рецепторів. Біодоступність ламотриджину становить 98% і не залежить від прийому їжі. Сироваткові концентрації досягають максимуму через 1,4-4,8 години після перорального застосування. Найпоширенішими побічними ефектами ламотриджину є запаморочення, головний біль, двоїння в очах, нестійкість та нудота. Також можливі блювота, порушення акомодації, сонливість та висип. Поява висипу потребує особливої уваги, оскільки може бути передвісником розвитку синдрому Стівенса-Джонсона та, рідше, токсичного епідермального некролізу, який може бути смертельним.

Ламотриджин може взаємодіяти з вальпроєвою кислотою та карбамазепіном. При мотонотерапії початкова доза ламотриджину становить 25-50 мг/добу, згодом її збільшують на 25-50 мг кожні 1-2 тижні. Терапевтична доза, яка визначається клінічним ефектом, коливається від 100 до 400 мг/добу. Дози, що перевищують 50 мг/добу, призначають у кілька прийомів. При поєднанні з вальпроєвою кислотою початкова доза ламотриджину повинна бути нижчою - 12,5 мг/добу, а потім її поступово збільшують. Оскільки вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину, швидке збільшення дози ламотриджину в цьому випадку частіше викликає висип. Але при одночасному застосуванні карбамазепіну, який прискорює метаболізм ламотриджину, дозу останнього, навпаки, слід збільшувати швидше.

Антагоністи кальцію також використовуються в лікуванні біполярного розладу, хоча їхня роль не до кінця зрозуміла. Найбільший досвід отримано з верапамілом. Німодипін може бути корисним для пацієнток з ультракороткими циклами.

Клоназепам (Антелепсин) – це високопотенційний бензодіазепін, який застосовується при гострій манії як у вигляді монотерапії, так і як допоміжний засіб (на початку лікування). У контрольованих дослідженнях клоназепам був ефективнішим за плацебо та літій, порівнянним з галоперидолом, але поступався лоразепаму. Однак загальна кількість пацієнтів, включених у ці дослідження, була надзвичайно малою. Маючи широкий арсенал нормотимічних засобів, клініцисти сьогодні частіше використовують бензодіазепіни для посилення ефекту інших протиманіакальних препаратів, ніж як монотерапію.

Депресія при біполярному розладі

Лікування депресії при біполярному афективному розладі не вивчалося так само добре, як лікування манії, незважаючи на те, що депресивні та змішані епізоди часто призводять до значної дезадаптації пацієнта. Крім того, ефективність лікування депресії при біполярному афективному розладі досить важко оцінити через часті спонтанні ремісії, частий перехід до манії та одночасний прийом кількох препаратів, що наразі є скоріше правилом, ніж винятком. Підхід до лікування депресії у пацієнта з БЛД залежить від її тяжкості та терапії, отриманої до моменту розвитку депресивної фази. Перш за все, необхідно відновити прийом нормотимічного препарату або збільшити його дозу до верхньої межі терапевтичного діапазону (за умови гарної переносимості).

Якщо під час прийому літію розвивається депресивний епізод, необхідно виміряти рівень препарату в плазмі та дослідити функцію щитовидної залози, щоб виключити гіпотиреоз, який може бути спричинений літієм. Призначення літію як антидепресанту при біполярному афективному розладі успішне приблизно у 30% випадків – вальпроєва кислота та карбамазепін викликають покращення приблизно у такого ж відсотка пацієнтів. Антидепресанти також ефективні в депресивній фазі БПАР. У подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях антидепресанти викликали покращення у 48-86% пацієнтів. Іміпрамін, дезипрамін, моклобемід, бупропіон, транілципромін та флуоксетин ефективно зменшували прояви депресії у пацієнтів з БПАР.

Однак, було показано, що використання антидепресантів при хворобі Бретон обмежує можливість індукції манії. Ретроспективний огляд результатів клінічних випробувань показав, що перехід від депресивної до маніакальної фази стався у 3,7% пацієнтів, які приймали сертралін або пароксетин, у 4,2% пацієнтів, які приймали плацебо, та у 11,2% пацієнтів, які приймали трициклічні антидепресанти (ТЦА). У реєстраційних дослідженнях СІЗЗС при лікуванні великої депресії, обсесивно-компульсивного розладу та панічного розладу індукція манії спостерігалася в 1% випадків.

У деяких пацієнтів антидепресанти скорочують цикли біполярного розладу. Вір (1988) оцінив ефект антидепресантів у 51 пацієнта з короткими циклами та 19 пацієнтів з довгими циклами, переважна більшість з яких були жінками. У 73% пацієнтів з короткими циклами перший епізод гіпоманії або манії виник під час лікування антидепресантами, тоді як у пацієнтів з довгими циклами такий зв'язок спостерігався лише у 26% випадків. Приблизно у половини (51%) пацієнтів з короткими циклами цикли прискорюються під час лікування антидепресантами та сповільнюються після їх відміни. ТЦА частіше провокують перехід до манії та є менш ефективними, ніж СІЗЗС або інгібітори МАО. Нещодавнє контрольоване подвійне сліпе дослідження продемонструвало ефективність пароксетину, призначеного на тлі субоптимального рівня літію, при депресії у пацієнтів з БЛД. Водночас у пацієнтів з оптимальним рівнем літію в плазмі додавання паркосетину не призвело до посилення антидепресивного ефекту.

Таким чином, використання антидепресантів для лікування депресії при біполярному афективному розладі пов'язане з ризиком розвитку манії або гіпоманії, а також можливим прискоренням зміни циклів. У зв'язку з цим, перш за все, при розвитку депресії при біполярному афективному розладі необхідно оптимізувати терапію нормотимічними засобами, а також оцінити функцію щитовидної залози. Якщо ці заходи не мають успіху, то можна застосувати антидепресанти або ЕСТ. СІЗЗС та бупропіон рідше викликають манію або гіпоманію, ніж інгібітори МАО та ТЦА. Ведення спеціальних діаграм, що відображають динаміку циклів та ефективність лікувальних заходів, дозволяє ефективніше лікувати це захворювання, яке супроводжує більшість пацієнтів протягом усього їхнього життя.

[ 10 ], [ 11 ]

Алгоритми лікування гострої манії

Ефективність лікування гострої манії залежить від правильної діагностики біполярного афективного розладу (що особливо складно при манії III стадії), динаміки циклів (короткі чи довгі цикли), типу манії (класична чи змішана). Правильний вибір лікування вимагає врахування всіх цих факторів.

Успішне лікування значно покращує якість життя пацієнта з тяжкою депресією або біполярним розладом. У цьому розділі основна увага приділялася медикаментозному лікуванню цих станів, але для більшості пацієнтів оптимальним є поєднання медикаментозної терапії та психотерапії. Наприклад, психотерапія може бути спрямована на нормалізацію стосунків пацієнта з іншими та створення настрою на суворе дотримання призначень лікаря.

Хоча лікарі наразі мають велику кількість ефективних засобів для лікування афективних розладів, психофармакологічний метод лікування з'явився в їхньому арсеналі відносно недавно. Протягом тисячоліть співчуття до пацієнта, спілкування з ним, турбота були основними інструментами в руках лікаря. І сьогодні, незважаючи на те, що фармакотерапія може врятувати життя пацієнта з афективним розладом, вона є лише одним із компонентів загальної системи лікування.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]