Діагностика синдрому ектопічної продукції АКТГ

Наявність синдрому ектопічної продукції АКТГ можна запідозрити за швидким наростанням м'язової слабкості та своєрідною гіперпігментацією у пацієнтів. Синдром найчастіше розвивається у віці від 50 до 60 років з однаковою частотою у чоловіків і жінок, тоді як хвороба Іценко-Кушинга починається у віці від 20 до 40 років, причому у жінок у 3 рази частіше, ніж у чоловіків. У більшості випадків жінки хворіють після пологів. Синдром ектопічної продукції АКТГ, спричинений кістково-клітинним раком, навпаки, частіше зустрічається у молодих чоловіків-курців. Синдром ектопічної продукції АКТГ рідко спостерігається у дітей та людей похилого віку.

У 5-річної японської дівчинки описано рідкісний випадок ектопічного синдрому продукування адренокортикотропного гормону, спричиненого нефробластомою. Протягом 2 місяців у дитини розвинулося кушингоїдне ожиріння, округлість обличчя, потемніння шкіри та статевий розвиток, що відповідає віку. Артеріальний тиск підвищився до 190/130 мм рт. ст., вміст калію в плазмі становив 3,9 ммоль/л. У добовій сечі виявлено значне підвищення рівня 17-ОКС та 17-КС. Внутрішньовенна пієлографія показала аномальну конфігурацію лівої нирки, а селективна ниркова артеріографія – порушення кровообігу в її нижній частині. Пухлина, нефробластома, була видалена під час операції, метастази не виявлені. Пухлина синтезувала «великий» АКТГ, бета-ліпотропін, бета-ендорфін та кортикотропін-рилізинг-подібну активність. Після видалення пухлини нирки симптоми гіперкортицизму регресували, а функція надниркових залоз повернулася до норми.

Діагностика синдрому ектопічної продукції АКТГ складається з клінічних проявів захворювання, визначення функції гіпоталамо-надниркової системи та місцевої діагностики ектопічної пухлини.

Клінічними особливостями гіперкортицизму, типовими для ектопічної пухлини, є відсутність ожиріння, виражена м'язова слабкість, гіперпігментація шкіри, набряк обличчя, кінцівок, симптоми ракової інтоксикації. У випадках розвитку синдрому ектопічної продукції АКТГ з типовими проявами гіперкортицизму захворювання розвивається протягом кількох місяців і протікає важко. У деяких пацієнтів захворювання може розвиватися повільно, як у випадку гіпофізарного походження. Ці варіанти клінічного перебігу синдрому ектопічної секреції АКТГ пов'язані з типом секреції новоутворень, оскільки ектопічні пухлини можуть секретувати форми АКТГ з більшою та меншою активністю, ніж АКТГ.

Функція надниркових залоз при синдромі ектопічної секреції адренокортикотропного гормону характеризується значним збільшенням вмісту 17-ОКС та 17-КС у сечі, дуже високим рівнем кортизолу в плазмі та підвищеною швидкістю секреції кортизолу та кортикостерону порівняно з іншими формами гіперкортицизму. Якщо при хворобі Іценко-Кушинга швидкість секреції кортизолу коливається близько 100 мг/добу, то при ектопічних пухлинах вона становить 200-300 мг/добу.

Вміст АКТГ у плазмі є важливим показником для діагностики ектопічного синдрому. Його рівень зазвичай підвищується від 100 до 1000 пг/мл і вище. Майже у 1/3 пацієнтів із синдромом ектопічної секреції АКТГ може спостерігатися таке ж підвищення рівня цього гормону, як і при хворобі Іценко-Кушинга.

У діагностичному плані при синдромі ектопічної продукції АКТГ значення мають підвищення вмісту кортикотропіну понад 200 пг/мл та результати селективного визначення вмісту адренокортикотропного гормону в різних венах. Важливу роль у діагностиці синдрому ектопічної продукції АКТГ відіграє співвідношення концентрації АКТГ, отриманої шляхом катетеризації нижньої скроневої пазухи, до одночасно визначеного рівня гормону в периферичній вені. Цей показник при ектопічних пухлинах становить 1,5 і нижче, тоді як при хворобі Іценко-Кушинга він коливається від 2,2 до 16,7. Автори вважають, що використання показника АКТГ, отриманого в нижній скроневій пазусі, є більш надійним, ніж у яремній вені.

Для місцевої діагностики ектопічних пухлин використовується ретроградна катетеризація нижньої та верхньої порожнистих вен, а кров беруть окремо з правого та лівого наднирників. Дослідження вмісту АКТГ у цих зразках дозволяють виявити ектопічну пухлину.

Ектопічний АКТГ-синдром, спричинений пухлиною мозкової речовини надниркових залоз, був виявлений шляхом визначення вмісту АКТГ у венозній крові, отриманій шляхом ретроградної катетеризації нижньої порожнистої вени. Було показано, що пухлина секретує АКТГ та МСГ. Рівень АКТГ у вені, що відтікає від правої надниркової залози, був вищим, ніж від лівої. Було поставлено діагноз: пухлина правої надниркової залози. Гістологічне дослідження виявило парагангліому, що походить з мозкової речовини надниркових залоз, та гіперплазію кори надниркових залоз. Локалізація синдрому ектопічної секреції АКТГ у середостінні, щитовидній залозі, підшлунковій залозі та інших органах можлива шляхом визначення АКТГ у крові, отриманій шляхом дренування легеневої та селезінкової венозної системи. При ектопічних пухлинах, що супроводжуються гіперкортицизмом, зазвичай відсутня реакція гіпофізарно-надниркової системи на введення дексаметазону, метопірону та лізинвазопресину. Це пов'язано з тим, що пухлина автономно секретує АКТГ, який, у свою чергу, стимулює секрецію гормонів корою надниркових залоз та викликає її гіперплазію. Гіперкортизолемія пригнічує секрецію АКТГ гіпофізом. Тому після введення екзогенних кортикостероїдів (дексаметазон) та стимуляторів АКТГ (метопірону та лізинвазопресину) секреція адренокортикотропного гормону у більшості пацієнтів із синдромом ектопічної продукції АКТГ не активується або пригнічується. Однак зареєстровано ряд випадків, коли у пацієнтів з ектопічною пухлиною вдавалося знизити рівень АКТГ у крові та 17-ОКС у сечі при внутрішньовенному та пероральному введенні великих доз дексаметазону. Деякі пацієнти реагують на введення метопірону. Позитивна реакція на дексаметазон та метопірон відзначається, коли ектопічна пухлина секретує кортиколіберин. Це пояснюється двома причинами: збереженням гіпоталамо-гіпофізарного взаємозв'язку та здатністю первинних пухлинних клітин реагувати на метопірон, тобто на зниження рівня кортизолу в плазмі.

У пацієнта з раком товстої кишки було виявлено продукцію кортиколіберину, що, у свою чергу, стимулювало кортикотрофи гіпофіза, і це призвело до збереження здатності гіпофіза реагувати на зниження рівня кортизолу, спричинене введенням метопірону. Автори також пропонують друге пояснення позитивної реакції пацієнтів на цей препарат. Кортикотропін-рилізинг-фактор, що продукується ектопічною пухлиною, стимулює секрецію в ній АКТГ, що викликає гіперплазію надниркових залоз. Гіперкортизолемія повністю пригнічує гіпоталамо-гіпофізарну функцію. Тому збільшення АКТГ у відповідь на метопірон відбувається не на рівні гіпофіза, а в пухлині (в даному випадку, при раку товстої кишки). Представлено гіпотетичну схему можливих фізіологічних взаємозв'язків при ектопічних пухлинах між гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковою системою та пухлиною, що продукує КРГ-АКТГ. За цих умов пухлинні гормони одночасно стимулюють функцію гіпофіза та надниркових залоз в організмі пацієнта. Таким чином, на їх функцію впливає подвійна стимуляція - гіпофізарного та пухлинного АКТГ. Не виключається принцип «зворотного зв'язку» між пухлиною та наднирковими залозами. Складність діагностики синдрому ектопічної продукції АКТГ також пов'язана з тим, що деякі пухлини характеризуються періодичною секрецією кортикотропіну та кортикостероїдів. Механізм цього явища ще не до кінця вивчений, але його пов'язують з нерівномірним розвитком пухлини або з крововиливами, що виникають при ектопічних пухлинах. Зафіксовано кілька випадків періодичної секреції гормонів карциноїдними клітинами легень, тимуса та феохромоцитоми.

Можливо, що циклічність секреції, що спостерігається в пухлинах з ектопічною продукцією АКТГ, впливає на результати тестів з дексаметазоном та метопіроном. Тому інтерпретація отриманих даних іноді буває складною, наприклад, у випадку парадоксального підвищення рівня кортикостероїдів при призначенні дексаметазону.

Місцева діагностика ектопічних пухлин є складною. Окрім селективного визначення АКТГ, для цього використовуються різні рентгенологічні методи дослідження та комп'ютерна томографія. Пошук слід починати з обстеження грудної клітки як зони найчастішої локалізації ектопічних пухлин. Томографічне дослідження легень використовується для визначення основної групи пухлин грудної клітки (легені та бронхи). Часто вогнища овсяноклітинного раку цього органу дуже малі, погано та пізно діагностуються, часто після видалення надниркових залоз, через 3-4 роки після початку синдрому. Пухлини середостіння (тимоми, хемодектоми) зазвичай видно на бічних рентгенограмах або виявляються за допомогою комп'ютерної томографії. Пухлини щитовидної залози виявляються при скануванні ¹³¹¹ або технецієм як "холодні" ділянки. У половині випадків пухлин, локалізованих у грудній клітці, виявляється овсяноклітинний рак легень, другим за частотою є пухлини тимуса, потім карциноїд бронхів.

Діагностика та лікування пацієнтів з ектопічним АКТГ-синдромом, спричиненим пухлиною підшлункової залози, є складними. Пухлина часто є випадковою знахідкою. Симптоми захворювання мають ряд особливостей. Так, у пацієнта із синдромом Іценко-Кушинга та карциноїдом підшлункової залози з множинними метастазами протягом кількох місяців розвинулися виражені симптоми гіперкортицизму, одним із проявів якого був гіпокаліємічний алкалоз, гіперпігментація шкіри та прогресуюча м'язова слабкість. Різке зниження вмісту калію в сироватці крові можна пояснити високою швидкістю секреції кортизолу (у 10 разів більше, ніж у здорових людей) та кортикостерону (у 4 рази вище норми).

Диференціальна діагностика синдрому ектопічної продукції АКТГ. Клінічні прояви гіперкортицизму подібні при різній етіології захворювання – хвороба Іценко-Кушинга, пухлина надниркової залози – глюкостерома та синдром ектопічної продукції АКТГ. Після 45 років можна запідозрити інше джерело гіперкортицизму, а не хворобу Іценко-Кушинга. Інтенсивна пігментація та виражена гіпокаліємія майже завжди відповідають синдрому ектопічної продукції АКТГ, хоча у 10% пацієнтів гіперпігментація виявляється також при хворобі Іценко-Кушинга. У пацієнтів з пухлиною кори надниркових залоз вона ніколи не зустрічається. Тяжка гіпокаліємія може бути виявлена як при хворобі Іценко-Кушинга, так і при глюкостеромах у тяжких пацієнтів.

Диференціально-діагностичні критерії гіперкортицизму

Індикатори	Хвороба Іценко-Кушинга	Кортикостерома	Синдром ектопічної продукції АКТГ
Клінічні прояви гіперкортицизму	Виражений	Виражений	Може бути не повністю виражено
Вік пацієнтів	20-40 років	20-50 років	40-70 років
Мелазма	Слабо виражений, рідкісний	Відсутній	Інтенсивний
Калій плазми	Нормальний або низький	Нормальний або низький	Значно знижено
АКТГ у плазмі	До 200 пг/мл	Не визначено	100-1000 пг/мл
Плазмовий кортизол	Збільшено в 2-3 рази	Збільшено в 2-3 рази	Збільшено в 3-5 разів
17-ОКС у сечі	Збільшено в 2-3 рази	Збільшено в 2-3 рази	Збільшено в 3-5 разів
Реакція на дексаметазон	Позитивний чи негативний	Негативний	Позитивний чи негативний
Реакція на метопірон	Позитивний чи негативний	Негативний	Позитивний чи негативний

Більш точним діагностичним критерієм є визначення АКТГ у плазмі. При хворобі Іценко-Кушинга рівень гормону часто підвищений вдень та вночі та, як правило, не зростає вище 200 пг/мл. У пацієнтів з пухлинами кори надниркових залоз АКТГ або не виявляється, або залишається в межах норми. При синдромі ектопічної продукції АКТГ рівень адренокортикотропного гормону у більшості пацієнтів перевищує 200 пг/мл. При хворобі Іценко-Кушинга значне підвищення АКТГ виявляється в яремній вені та скроневій пазусі, тоді як при ектопічних пухлинах виявлення високої концентрації АКТГ у вені залежить від локалізації пухлини.

Вміст кортизолу в плазмі та сечі й 17-ОКС у сечі однаково підвищений при хворобі Іценко-Кушинга та глюкостеромах і значно зростає у пацієнтів із синдромом ектопічної продукції АКТГ. Тести з дексаметазоном та метопіроном мають велике значення для диференціальної діагностики.

У більшості пацієнтів з хворобою Іценко-Кушинга при призначенні 2 мг дексаметазону 4 рази на день протягом 2 днів рівень 17-ОКС у добовій сечі знижується більш ніж на 50%, але така реакція не спостерігається у 10% пацієнтів. При глюкостеромах зниження вмісту 17-ОКС після введення дексаметазону не спостерігається. У пацієнтів із синдромом ектопічної продукції АКТГ реакція на дексаметазон, як і при пухлинах кори надниркових залоз, негативна, але у деяких може бути позитивною. Реакція на метопірон у більшості пацієнтів з хворобою Іценко-Кушинга позитивна, але у 13% пацієнтів може бути негативною. При глюкостеромах – завжди негативна, при ектопічних пухлинах, як правило, негативна, але у деяких пацієнтів може бути позитивною.

Причину гіперкортицизму нелегко знайти у всіх випадках. Наприклад, дуже важко диференціювати карциному гіпофіза від ектопічного АКТГ-синдрому. JD Fachinie та ін. спостерігали пацієнта зі злоякісною пухлиною гіпофіза, але з клінічними та лабораторними даними, як при ектопічному АКТГ-синдромі. У чоловіка середнього віку на тлі втрати ваги виявлено підвищення артеріального тиску, генералізовану мелазму, гіпокаліємічний алкалоз, гіперглікемію, значне збільшення вільного кортизолу в сечі та АКТГ у плазмі. Рівень кортизолу в плазмі та 17-OCS у сечі парадоксально зростав при введенні дексаметазону та нормально змінювався при призначенні метопірону. Вміст АКТГ у яремній та периферичній вені був однаковим. Пневмоенцефалографія та каротидна ангіографія виявили пухлину турецького сідла з супраселлярним ростом. Гістологічне дослідження видаленої пухлини виявило дегранульовану базофільну аденому гіпофіза з цитологічною картиною карциноми. Таким чином, у цьому випадку хвороба Іценко-Кушинга була спричинена злоякісною пухлиною гіпофіза.

Симптоми були такими ж, як і при синдромі ектопічної продукції АКТГ. Дані пневмоенцефалографії дозволили поставити правильний діагноз.

Не менш складно диференціювати глюкостерому від синдрому ектопічної продукції АКТГ. Д. Е. Штейнгарт та ін. описали 41-річного пацієнта з клінічними ознаками синдрому Іценко-Кушинга. Причиною гіперкортизолемії була пухлина мозкової речовини надниркових залоз, що секретує АКТГ. Виявлення гіперпластичних надниркових залоз та визначення вмісту АКТГ у венах, що відтікають від надниркових залоз, дозволило визначити пухлину мозкової речовини надниркових залоз.

Диференціальна діагностика між хворобою Іценко-Кушинга, глюкостеромою та ектопічною пухлиною іноді буває надзвичайно складною. У деяких пацієнтів її можна провести через роки після адреналектомії. Для всіх форм гіперкортицизму необхідна якомога рання діагностика, оскільки гіперкортизолемія становить велику загрозу для організму. Ектопічна пухлина характеризується злоякісним перебігом та метастазуванням. Пізня діагностика ектопічного АКТГ-синдрому обмежує лікування.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]