Ексаліеф

Ексаліф – протиепілептичний препарат.

Показання до застосування Ексаліеф

Показаний для усунення локальних епілептичних нападів (з вторинною стадією генералізації або без неї) у дорослих (як допоміжний препарат).

Форма випуску

Випускається у формі таблеток (об'єм однієї таблетки – 800 мг). Один блістер містить 10 таблеток. Одна упаковка містить 2, 3 та 6 або 9 блістерних смужок.

Фармакодинаміка

Точний механізм дії еслікарбазепіну ацетату невідомий, але електрофізіологічні тести in vitro показали, що активний компонент та продукти його розпаду стабілізують інактивовані потенціалзалежні натрієві канали. Це запобігає їхній активації, дозволяючи підтримувати періодичну збудливість нейронів.

Ацетат еслікарбазепіну своїми активними продуктами розпаду запобігає виникненню епілептичних нападів у доклінічних моделях, що дозволяє передбачити протисудомну дію на людину. Водночас його фармакологічні властивості проявляються у людей переважно через активний продукт розпаду цієї речовини – еслікарбазепін.

Фармакокінетика

Діюча речовина метаболізується в еслікарбазепін. При пероральному прийомі концентрація активної речовини в плазмі зазвичай залишається нижчою за значення кількісного визначення. Пікова концентрація еслікарбазепіну спостерігається через 2-3 години після прийому таблетки. Біодоступність препарату вважається високою, оскільки кількість продуктів розпаду, що спостерігаються в сечі, дорівнює понад 90% від прийнятої дози активної речовини.

Синтез метаболітів з білками плазми досить низький (<40%) і не залежить від концентрації речовини. Тестування in vitro показує, що присутність діазепаму з варфарином, фенітоїном та дигоксином з толбутамідом мало впливає на синтез речовини з білком – те саме спостерігається і в протилежному напрямку.

Активний компонент після першого проходження через печінку інтенсивно та дуже швидко перетворюється шляхом гідролізу на свій основний активний продукт розпаду – еслікарбазепін.

Пікової концентрації у плазмі крові досягає через 2-3 години після прийому препарату, а стаціонарна концентрація спостерігається через 4-5 днів прийому таблеток один раз на день. Це відповідає ефективному періоду напіввиведення приблизно 20-24 години. При тестуванні на здорових добровольцях та дорослих з епілепсією видимий період напіввиведення становив 10-20 та 13-20 годин відповідно.

У плазмі спостерігається невелика частка наступних продуктів розпаду: окскарбазепіну, а також R-лікарбазепіну (мають фармакологічні властивості), а також кон'югати активної речовини з продуктом розпаду, а також R-лікарбазепіну разом з окскарбазепіном та глюкуроновою кислотою.

Активний компонент таблеток не впливає на власний коефіцієнт очищення організму та метаболізм.

Експериментальні випробування на свіжих гепатоцитах людини показали, що еслікарбазепін здатний слабко індукувати активність ізоенізму UGT1A1, який бере участь у процесах глюкуронізації.

Виведення продуктів розпаду препарату здійснюється переважно через нирки (у незміненому вигляді та у вигляді кон'югатів разом з глюкуроновою кислотою). Водночас еслікарбазепін разом зі своїм глюкуронідом становить понад 90% продуктів розпаду, що виводяться з сечею (приблизно 2/3 виводиться у формі еслікарбазепіну, а ще 1/3 - як глюкуронід).

Спосіб застосування та дози

Перорально, незалежно від прийому їжі. Препарат є допоміжним засобом під час курсу протисудомної терапії. Таблетку можна розділити на рівні половини.

Початкова добова доза становить 400 мг на добу (одноразово). Через 1-2 тижні лікування її можна збільшити до 800 мг. Враховуючи індивідуальну реакцію пацієнта на терапію, допускається збільшення добової дози до 1200 мг одноразово.

[ 2 ]

Використання Ексаліеф під час вагітності

Немає інформації щодо застосування препарату вагітним жінкам. Випробування на тваринах показали, що препарат має репродуктивну токсичність.

Необхідно переоцінити доцільність застосування препарату, якщо вагітність планується або вже настала під час курсу лікування. У цьому випадку Ексаліеф слід призначати в мінімальних ефективних дозах, а крім того, якщо можливо, принаймні в першому триместрі, слід використовувати монотерапію.

Пацієнток слід попередити, що застосування препаратів підвищує ризик вроджених вад розвитку плода, а крім того, їм слід надати можливість провести пренатальні скринінгові процедури.

Протипоказання

Серед протипоказань препарату:

• непереносимість активного компонента препарату, а також інших похідних карбоксаміду (таких як карбамазепін або окскарбазепін) або допоміжних елементів;
• АВ-блокада (II або III ступеня);
• тяжка ниркова недостатність (немає достатньо інформації щодо застосування препаратів у цій групі пацієнтів);
• тяжка печінкова недостатність (фармакокінетика активного компонента препарату Ексаліеф не вивчалася у цій групі пацієнтів);
• діти віком до 18 років (оскільки немає даних про ефективність та безпеку цього препарату у вищезгаданій групі пацієнтів).

Слід приймати з обережністю:

• пацієнти літнього віку (65+ років) (оскільки інформації щодо безпеки застосування препарату в цій групі недостатньо);
• якщо в крові низький рівень тироксину;
• при порушеннях серцевої провідності або в комбінації з препаратами, що подовжують інтервал PR;
• при помірній або легкій нирковій недостатності (у таких випадках дозування коригується відповідно до показника кліренсу креатиніну) або печінковій недостатності (у цьому випадку слід бути обережним, оскільки клінічні дані щодо цієї категорії пацієнтів обмежені);
• у разі гіпонатріємії.

Побічна дія Ексаліеф

Побічні ефекти були загалом помірними або легкими та виникали переважно на ранніх стадіях лікування.

Побічні ефекти зазвичай залежать від дозування препарату та пов'язані з тим, що він належить до групи карбоксамідів. Найчастіше під час досліджень пацієнтів, які страждають на епілепсію, спостерігалися такі прояви, як розвиток нудоти та сильних головних болів із запамороченням, а також відчуття сонливості. Крім того, спостерігалися такі симптоми:

• лімфатична та кровотворна системи: анемія розвивається рідко, ще рідше – тромбоцитопенія або лейкопенія;
• Органи імунної системи: зрідка з'являлися ознаки гіперчутливості;
• органи ендокринної системи: зрідка розвивається гіпотиреоз;
• харчування та обмін речовин: рідко розвивається зниження або, навпаки, підвищення апетиту, а крім того, ожиріння, електролітний дисбаланс та гіпонатріємія. Зневоднення або кахексія також трапляються рідко;
• психічні розлади: зрідка спостерігаються депресія, апатія, нервозність, дратівливість, збудження. Можливі безсоння, сплутаність свідомості, плаксивість, нестабільний настрій, розвиток СДУГ, а також пригніченість психомоторних реакцій, поява психотичних розладів та розвиток стресового стану;
• Органи НЗ: найчастіше виникає відчуття сонливості або запаморочення; також досить поширені головні болі, тремор, розлади уваги або координації рухів. Рідше спостерігаються амнезія або порушення пам'яті, порушення рівноваги, сильна сонливість, дизестезія, седативний ефект або афазія. Можливі такі прояви, як млявість, дистонія, порушення нюху, дисбаланс вегетативної нервової системи, мозочкова атаксія або мозочковий синдром. Крім того, можуть розвинутися ністагм, порушення мовлення та фази сну, великі судоми, нервова нейропатія, відчуття печіння, дизартрія, агеустія та гіпестезія;
• органи зору: найчастіше затуманення зору або диплопія; рідко – осцилопсія, порушення зору або супутні рухи очних яблук, почервоніння слизової оболонки ока, саккадичні рухи або біль в очах;
• органи слуху разом із лабіринтними розладами: найчастіше з'являється запаморочення; зрідка – втрата слуху, шум або біль у вухах;
• серцево-судинна система: зрідка з'являється брадикардія або її синусова форма, а крім того, відчуття серцевого ритму. Крім того, зрідка розвивається гіпо- або гіпертензія, а також ортостатичний колапс;
• дихальні шляхи, грудина та середостіння: зрідка розвиваються біль у грудині, носові кровотечі, а крім того, дисфонія;
• Органи шлунково-кишкового тракту: найчастіше блювання з нудотою та діареєю; зрідка - гастрит, дискомфорт або біль у животі, метеоризм, диспепсичні явища, сухість у роті, а також дискомфорт в епігастральній ділянці. Крім того, дуоденіт, простий гінгівіт або його гіпертрофічна форма, синдром подразненого кишечника, дьогтеподібний стілець, зубний біль та стоматит, а також дисфагія та панкреатит;
• печінка та жовчні шляхи: зрідка спостерігається порушення функції печінки;
• підшкірні тканини та шкіра: найчастіше виникають висипання; рідше розвиваються сухість шкіри, алопеція, пошкодження шкіри або нігтів, а також еритема або гіпергідроз;
• сполучна та опорно-рухова тканини: зрідка з'являється біль у шиї або спині, а також у м'язах;
• нирки та сечовидільна система: рідко – інфекційний процес або ніктурія;
• молочні залози разом із репродуктивною системою: зрідка розвиваються порушення менструального циклу;
• Загальні реакції: найчастіше – порушення ходи та відчуття втоми; рідко виникають нездужання, периферичні набряки, астенія, похолодання кінцівок, відчуття нездужання та озноб;
• Інструментальні дані та аналізи: зрідка спостерігається зниження/підвищення артеріального тиску, а також втрата ваги, зниження діастолічного або сапідального артеріального тиску. Також можливе зниження концентрації натрію або гемоглобіну в крові, зниження гематокритного числа, а також концентрації Т3 або Т4. Може підвищитися активність печінкових трансаміназ, концентрація тригліцеридів та частота серцевих скорочень.

[ 1 ]

Передозування

Випадкове передозування препарату викликає такі симптоми – геміплегію, запаморочення та нестійку ходу. Ексаліеф не має специфічного антидоту.

У таких випадках передбачається вжиття підтримуючих заходів та усунення симптомів розладу. За необхідності продукти розпаду активної речовини препарату ефективно виводяться за допомогою гемодіалізу.

Взаємодія з іншими препаратами

Ацетат еслікарбазепіну активно перетворюється на речовину еслікарбазепін, і виводиться вона переважно шляхом глюкуронізації. Дослідження in vitro показують, що еслікарбазепін діє як слабкий індуктор ізоферменту CYP3A4, а також УДФ-ГТЛ. Це дозволяє зробити висновок, що еслікарбазепін здатний індукувати метаболізм різних препаратів in vivo (метаболізуються переважно ізоферментом CYP3A4 або шляхом кон'югації через УДФ-ГТЛ).

На початку застосування препарату Ексалієф, або під час відміни препарату чи зміни його дозування, ферменти набувають нової активності протягом 2-3 тижнів. Цю затримку необхідно враховувати до та під час застосування інших препаратів, що потребують корекції дози при застосуванні в комбінації з препаратом Ексалієф.

Еслікарбазепін пригнічує активність ізоферменту CYP2C19, що може призвести до можливості дозозалежної взаємодії з препаратами, які метаболізуються переважно вищезгаданим ізоферментом.

Під час тестування на здорових добровольцях комбінація активного компонента Ексаліефу (800 мг один раз на день) та карбамазепіну (400 мг двічі на день) призвела до зниження ефективності активного продукту розпаду, еслікарбазепіну (приблизно на 32%). Цей ефект, найімовірніше, зумовлений індукцією процесу глюкуронізації. Слід зазначити, що ефект карбамазепіну разом з його продуктом розпаду, епоксидом карбамазепіну, не посилювався. Тому, враховуючи індивідуальну реакцію кожного пацієнта на терапію, у разі поєднання препарату з карбамазепіном можливо, що дозування Ексаліефу потрібно буде збільшити. Дослідження показали, що спільне застосування з карбамазепіном підвищує ризик виникнення таких побічних ефектів у пацієнта: диплопія (приблизно у 11,4% усіх пацієнтів); порушення координації рухів (приблизно у 6,7% усіх пацієнтів); та запаморочення (приблизно у 30% усіх пацієнтів). Крім того, можливо посилення інших специфічних побічних ефектів, що може бути спричинено комбінацією вищезазначених лікарських елементів.

Випробування за участю здорових добровольців показали, що спільне застосування препарату з фенітоїном у добовій дозі 1200 мг (одноразова доза) послаблювало ефективність еслікарбазепіну (приблизно на 31-33%) – цей ефект, ймовірно, розвивається внаслідок індукції процесів глюкуронізації. Під час цього також відзначалося посилення ефекту фенітоїну (середнє значення – приблизно 31-35%). Вважається, що цей ефект зумовлений пригніченням ізоферменту CYP2C19. Тому, враховуючи індивідуальну реакцію пацієнта на процес терапії, може знадобитися збільшення дози Ексаліефу та одночасне зменшення дози фенітоїну.

Глюкуронізація є основним шляхом метаболізму еслікарбазепіну та ламотриджину. Як наслідок, існує ймовірність взаємодії між цими препаратами. Випробування за участю здорових добровольців, яким одноразово вводили еслікарбазепіну ацетат у кількості 1200 мг на добу, показали, що їхня взаємодія досить слабка (спостерігається зниження ефективності ламотриджину приблизно на 15%) – це дозволяє уникнути корекції дозування. Однак, через індивідуальну реакцію кожного організму, у деяких пацієнтів така взаємодія може спричинити лікарсько-значущі ефекти.

У процесі тестування взаємодії топірамату та еслікарбазепіну ацетату, прийнятих одночасно (в одноразовій дозі 1200 мг) на здорових добровольцях, суттєвих змін ефекту останнього не спостерігалося, проте ефективність топірамату знизилася на 18% (це, ймовірно, пов'язано зі зниженням біодоступності речовини). У таких випадках корекція дози не потрібна.

Аналіз фармакокінетичних даних, отриманих під час тестування фази 3 (у дорослих пацієнтів з епілепсією), показав, що комбінація з леветирацетамом або вальпроатом не впливає на ефективність еслікарбазепіну, але ця інформація не підтверджується результатами тестування взаємодії між цими препаратами.

Застосування препарату Ексаліеф (одноразова добова доза 1200 мг) жінкам, які використовують пероральні контрацептиви, призводить до зниження системної експозиції левоноргестрелу та етинілестрадіолу (середні значення відповідно: 37 та 42%). Вважається, що цей ефект зумовлений індукцією ізоферменту CYP3A4.

Жінкам, які зберігають репродуктивний потенціал, рекомендується використовувати перевірені методи контрацепції протягом періоду прийому препарату, а також до кінця поточного менструального циклу – після його скасування.

Дослідження на здорових добровольцях комбінації препарату (одноразова добова доза 800 мг) із симвастатином продемонстрували зниження системної експозиції останнього приблизно на 50%. Ця реакція, ймовірно, зумовлена індукцією ізоферменту CYP3A4. Супутнє застосування цих двох препаратів може вимагати збільшення дози симвастатину.

Під час тестування комбінації препарату Ексаліеф (дозування 1200 мг) з розувастатином у здорових добровольців спостерігалося зниження системної ефективності останнього (середній показник становив 36-39%). Причину цієї взаємодії визначити не вдалося, але передбачається, що причиною є порушення активності переносу розувастатину або поєднання цього фактора з процесом індукції метаболізму цієї речовини. З огляду на те, що зв'язок між активністю та ефектом препаратів ще не виявлено, необхідно ретельно контролювати реакцію пацієнта на лікування (наприклад, контролювати рівень холестерину).

При поєднанні препарату Ексаліф (дозування 1200 мг) з варфарином спостерігалося незначне (23%), але статистично значуще зниження ефективності останнього. Впливу препарату на згортання крові або фармакокінетичні властивості R-варфарину не виявлено. Оскільки індивідуальні реакції на цю комбінацію препаратів у пацієнтів (на початкових етапах лікування або після завершення курсу) можуть відрізнятися, необхідно ретельно контролювати показники моніторингу МНО.

Під час тестування взаємодії препарату (доза 1200 мг) з дигоксином у здорових добровольців не спостерігалося впливу еслікарбазепіну ацетату на фармакокінетичні параметри останнього. Ці дані свідчать про те, що Ексаліеф не впливає на субстанцію P-глікопротеїн.

Оскільки активний компонент препарату Ексаліеф за структурою подібний до трициклічних антидепресантів, існує теоретична можливість його взаємодії з інгібіторами МАО.

[ 3 ]

Умови зберігання

Ліки зберігають у стандартних умовах для лікарських препаратів, недоступних для маленьких дітей. Температура не може перевищувати 30°C.

Термін придатності

Ексаліф дозволено використовувати протягом 2 років з дати випуску препарату.