Генетичне обстеження

Генетичне тестування може бути використане, коли існує ризик виникнення певного генетичного захворювання в родині. Таке тестування прийнятне лише тоді, коли генетична схема успадкування захворювання добре вивчена, можлива ефективна терапія, а також використовуються надійні, валідні, високочутливі, специфічні та нешкідливі методи тестування. Поширеність у даному поколінні повинна бути достатньо високою, щоб виправдати зусилля, пов'язані з тестуванням.

Генетичне тестування може бути спрямоване на виявлення гетерозигот, які несуть ген рецесивного захворювання, але не експресують його (наприклад, хвороба Тея-Сакса у євреїв-ашкеназі, серповидноклітинна анемія у чорношкірих, таласемія у кількох етнічних груп). Якщо гетерозиготна пара також має гетерозиготу, пара ризикує народити уражену дитину.

Тестування може бути необхідним до появи симптомів, якщо в сімейному анамнезі є випадки серйозного спадкового захворювання, яке проявляється пізніше в житті (наприклад, хвороба Хантінгтона, рак молочної залози). Тестування визначає ризик розвитку захворювання, тому людина може вжити профілактичних заходів пізніше. Якщо тест показує, що людина є носієм захворювання, вона також може прийняти рішення щодо народження дітей.

Пренатальне тестування може також включати амніоцентез, взяття біопсії хоріона, аналіз пуповинної крові, аналіз крові матері, аналіз сироватки крові матері або наявність ущемлення плода. Поширеними причинами для пренатального тестування є вік матері (понад 35 років); сімейний анамнез захворювання, яке можна діагностувати за допомогою пренатального тестування; аномальні результати аналізу сироватки матері; та певні симптоми, що виникають під час вагітності.

Скринінг новонароджених дозволяє використовувати профілактику (спеціальна дієта або замісна терапія) фенілпіровиноградної олігофренії, галактозного діабету та гіпотиреозу.

Створення сімейної генеалогії. Генетичне консультування широко використовує створення сімейної генеалогії (родинного дерева). У цьому випадку для позначення членів сім'ї та надання необхідної інформації про стан їхнього здоров'я використовуються умовні символи. Деякі сімейні розлади з ідентичними фенотипами мають кілька моделей успадкування.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Аномалії мітохондріальної ДНК

Мітохондрія містить унікальну круглу хромосому, яка несе інформацію про 13 білків, різні РНК та кілька регуляторних ферментів. Однак інформація про понад 90% мітохондріальних білків міститься в ядерних генах. Кожна клітина містить кілька сотень мітохондрій у своїй цитоплазмі.

Мітохондріальні розлади можуть бути наслідком мітохондріальних аномалій або аномалій ядерної ДНК (наприклад, розривів, дуплікацій, мутацій). Високоенергетичні тканини (наприклад, м'язи, серце, мозок) мають особливий ризик дисфункції через мітохондріальні аномалії. Різні типи тканинної дисфункції корелюють зі специфічними аномаліями мітохондріальної ДНК.

Мітохондріальні аномалії спостерігаються при багатьох поширених захворюваннях, таких як деякі форми хвороби Паркінсона (яка може спричиняти поширені мутації мітохондріальної делеції в клітинах базальних гангліїв) та багато інших типів м'язових розладів.

Аномалії мітохондріальної ДНК визначаються материнською спадковістю. Усі мітохондрії успадковуються з цитоплазми яйцеклітини, тому всі нащадки хворої матері мають ризик успадкування цього захворювання, але немає ризику успадкування захворювання від хворого батька. Різноманітність клінічних проявів є закономірністю, яку можна частково пояснити мінливістю комбінацій успадкованих мутацій та нормального мітохондріального геному (гетероплазми) клітин і тканин.

Мітохондріальні розлади

Порушення	Опис
Хронічна прогресуюча зовнішня офтальмоплегія	Прогресуючий параліч екстраокулярних м'язів, якому зазвичай передує двостороннє, симетричне, прогресуюче опущення, що починається за місяці або роки до паралічу
Синдром Кірнса-Сейра	Мультисистемний варіант хронічної прогресуючої зовнішньої офтальмоплегії, що також спричиняє блокаду серця, пігментну дегенерацію сітківки та дегенерацію ЦНС.
Спадкова оптична нейропатія Лебера	Періодична, але часто руйнівна двостороння втрата зору, яка найчастіше виникає в підлітковому віці через точкову мутацію в мітохондріальній ДНК.
Синдром Мерфа	Міоклонічні судоми, шорсткі червоні волокна, деменція, атаксія та міопатія
Синдром меляси	Мітохондріальна енцефаломіопатія, лактатний ацидоз та інсультоподібні напади
Синдром Пірсона	Сидеробластична анемія, панкреатична недостатність та прогресуюче захворювання печінки, що починається в перші місяці життя та часто закінчується смертю дитини.

Дефекти окремих генів

Генетичні розлади, спричинені дефектом лише одного гена («менделівські розлади»), є найпростішими для аналізу та найбільш ретельно вивченими на сьогоднішній день. Наука описала багато специфічних розладів такого роду. Дефекти одного гена можуть бути аутосомними або Х-зчепленими, домінантними або рецесивними.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Аутосомно-домінантна ознака

Для прояву аутосомно-домінантної ознаки потрібен лише один аутосомний алель гена; це означає, що уражені як гетерозигота, так і гомозигота аномального гена.

Загалом, тут застосовуються такі правила:

• У хворої людини хворий батько/мати.
• Гетерозиготний хворий батько та здоровий батько мають у середньому однакову кількість хворих та здорових дітей, а це означає, що ризик розвитку захворювання становить 50% для кожної дитини.
• Здорові діти хворих батьків не передають цю ознаку своїм нащадкам.
• Чоловіки та жінки мають однаковий ризик розвитку захворювання.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Аутосомно-рецесивна ознака

Для прояву аутосомно-рецесивної ознаки потрібні дві копії аномального алеля. У деяких поколіннях відсоток гетерозигот (носіїв) високий через ефект ініціатора (тобто групу започаткували кілька людей, один з яких був носієм) або тому, що носії мають селективну перевагу (наприклад, гетерозиготність за серповидноклітинною анемією захищає від малярії).

Загалом застосовуються такі правила успадкування:

• Якщо у здорових батьків хвора дитина, обоє батьків гетерозиготні, і в середньому кожна четверта їхня дитина буде хворою, кожна друга – гетерозиготною, а кожна четверта – здоровою.
• Усі діти хворого батька та генотипічно нормальної особини є фенотипічно нормальними гетерозиготами.
• В середньому 1/2 дітей хворої людини та одного гетерозиготного носія інфіковані, 1/3 є гетерозиготними.
• Усі діти двох хворих батьків захворіють.
• Чоловіки та жінки однаково схильні до ризику зараження.
• Гетерозиготні носії фенотипу є нормальними за фенотипом, але є носіями ознаки. Якщо ознака спричинена дефектом певного білка (наприклад, ферменту), гетерозиготна людина зазвичай має обмежену кількість цього білка. Якщо розлад відомий, молекулярно-генетичні методи можуть ідентифікувати гетерозиготних, фенотипічно нормальних осіб.

Родичі частіше успадковують один і той самий мутантний алель, тому шлюби між близькими родичами (кровні шлюби) збільшують ймовірність народження хворих дітей. У парі батьки-дитина або брат-сестра ризик народження хворої дитини зростає через наявність 50% однакових генів.

[ 13 ], [ 14 ]

Х-зчеплений домінантний

Х-зчеплені домінантні ознаки переносяться Х-хромосомою. Більшість із них трапляються дуже рідко. Чоловіки зазвичай уражаються сильніше, але жінки, які несуть лише один аномальний алель, також уражаються, але менш тяжко.

Загалом застосовуються такі правила успадкування:

• Хворий чоловік передає цю ознаку всім своїм дочкам, але не синам; однак, якщо хворий чоловік одружується з хворою жінкою, у них може народитися хворий син.
• Уражені гетерозиготні жінки передають цю ознаку половині своїх дітей, незалежно від статі.
• Уражені гомозиготні самки передають цю ознаку всім своїм дітям.
• Вдвічі більше хворих жінок, ніж чоловіків, носіїв цієї ознаки, якщо тільки вона не спричинила смерть у чоловіків.

Х-зчеплене домінантне успадкування може бути важко відрізнити від аутосомно-домінантного успадкування без використання молекулярних тестів. Це вимагає великих родоводів з особливою увагою до дітей хворих батьків, оскільки передача ознаки від чоловіка до чоловіка виключає Х-зчеплення (чоловіки передають своїм синам лише Y-хромосоми). Деякі Х-зчеплені домінантні захворювання призводять до смертності у чоловіків.

Х-зчеплений рецесивний ген

Х-зчеплені рецесивні ознаки переносяться на Х-хромосомі.

Загалом застосовуються такі правила успадкування:

• Майже всі пацієнти – чоловіки.
• Гетерозиготні жінки зазвичай фенотипічно нормальні, але як носії вони можуть передавати аномалію своїм дітям (однак, ця ознака може являти собою нову мутацію в організмі чоловіка).
• Хвора людина ніколи не передає цієї риси своїм синам.
• Усі доньки хворого чоловіка є носіями цієї ознаки.
• Жінка-носійка передає диявола половині своїх синів.
• Ця ознака не передається дочкам матері-носії (якщо вони не успадкували цю ознаку, наприклад, дальтонізм, від батька), але половина з них є носіями.

Уражена жінка зазвичай повинна бути власницею аномального гена на обох Х-хромосомах (гомозиготна) для прояву ознаки, тобто вона повинна мати ураженого батька та матір з мутацією або гетерозиготною, або гомозиготною.

Іноді ген певною мірою експресується у жінок, гетерозиготних за Х-зчепленими мутаціями, але такі жінки рідко уражаються так сильно, як чоловіки, які мають лише одну пару генів (гемізиготні). Гетерозиготні жінки можуть уражатися, якщо відбувається структурна хромосомна перебудова (наприклад, транслокація Х-аутосоми, відсутня або зруйнована Х-хромосома) або асиметрична Х-інактивація. Останнє відбувається на ранніх стадіях розвитку і зазвичай включає випадкову, але збалансовану інактивацію Х-хромосоми, успадкованої від батька або матері. Однак іноді більша частина інактивації відбувається в Х-хромосомі, успадкованій від одного з батьків; це явище називається асиметричною Х-інактивацією.

Кодомінування

При кодомінантному успадкуванні фенотип гетерозигот відрізняється від фенотипу обох гомозигот. Кожен алель у генетичному локусі зазвичай має різний ефект. Наприклад, кодомінантність розпізнається в антигенах групи крові (наприклад, AB, MN), лейкоцитарних антигенах (наприклад, DR4, DR3), сироваткових білках з різною електрофоретичною рухливістю (наприклад, альбумін, тактильний глобулін) та ферментативних процесах (наприклад, параоксоназа).

[ 15 ], [ 16 ]

Багатофакторне успадкування

Багато ознак (таких як зріст) розподілені вздовж параболічної кривої (нормальний розподіл); цей розподіл узгоджується з полігенним визначенням ознаки. Кожна ознака додає або віднімає від ознаки, незалежно від інших генів. У цьому розподілі дуже мало людей знаходяться на крайніх точках, а більшість — посередині, оскільки люди не успадковують кілька факторів, що діють в одному напрямку. Різні фактори навколишнього середовища, які прискорюють або уповільнюють кінцевий результат, сприяють нормальному розподілу.

Багато відносно поширених вроджених вад та сімейних захворювань є результатом багатофакторного успадкування. У хворої людини розлад є сумою генетичних та екологічних факторів. Ризик розвитку цієї ознаки значно вищий у родичів першого ступеня споріднення (які мають 50% спільних генів хворої людини), ніж у більш далеких родичів, які, ймовірно, успадкують лише кілька аномальних генів.

До поширених захворювань, спричинених кількома факторами, належать гіпертонія, атеросклероз, діабет, рак, захворювання спинного мозку та артрит. Можна діагностувати багато специфічних генів. Фактори генетичної схильності, включаючи сімейний анамнез, біохімічні та молекулярні параметри, можуть допомогти виявити людей з ризиком розвитку захворювання, щоб можна було вжити профілактичних заходів.

Нетрадиційне успадкування

Мозаїцизм. Мозаїцизм – це наявність двох або більше клітинних ліній, що відрізняються генотипом або фенотипом, але походять з однієї зиготи. Ймовірність мутації висока під час поділу клітин у будь-якому великому багатоклітинному організмі. Щоразу, коли клітина ділиться, у геномі відбувається приблизно чотири або п'ять змін. Таким чином, будь-який великий багатоклітинний організм має субклони клітин з дещо відмінним генетичним складом. Ці соматичні мутації – мутації, що відбуваються під час мітотичного поділу клітин – можуть не призводити до чітко визначеної ознаки чи захворювання, але їх можна класифікувати як розлади, що призводять до плямистих змін. Наприклад, синдром МакК'юна-Олбрайта викликає плямисті диспластичні зміни в кістках, аномалії ендокринних залоз, плямисті пігментні зміни та, дуже рідко, серцеві або печінкові аномалії. Якби така мутація відбулася у всіх клітинах, вона б спричинила ранню смерть, але мозаїки (химери) виживають, оскільки нормальні тканини підтримують аномальні тканини. Іноді батько з одним генним розладом, здається, має легку форму захворювання, але насправді це мозаїка. Потомство може мати більш серйозні ураження, якщо воно успадкує ембріональну клітину з мутацією в алелі, і тому має аномалію в кожній клітині. Хромосомний мозаїцизм зустрічається у деяких ембріонів і може бути виявлений у плаценті за допомогою біопсії ворсин хоріона. Більшість ембріонів і плодів з хромосомними аномаліями спонтанно викидаються. Однак наявність нормальних клітин на ранніх стадіях розвитку може підтверджувати деякі хромосомні аномалії, дозволяючи дитині народитися живою.

Геномний імпринтинг. Геномний імпринтинг – це диференціальна експресія генетичного матеріалу залежно від того, успадкований він від матері чи батька. Різниця в експресії є результатом диференціальної активації гена. Геномний імпринтинг залежить від тканини та стадії розвитку. Біалельна, або біпарентальна, експресія алеля може відбуватися в деяких тканинах, а експресія алеля, успадкованого від одного з батьків, відбувається в інших тканинах. Залежно від того, успадкована генетична експресія по материнській чи батьківській лінії, може виникнути новий синдром, якщо ген був геномно імпринтований. Особливу увагу слід приділяти геномному імпринтингу, якщо розлади або захворювання передавалися з покоління в покоління.

Уніпарентальна дисомія. Уніпарентальна дисомія виникає, коли дві хромосоми пари успадковуються лише від одного з батьків. Це трапляється надзвичайно рідко і вважається пов'язаним з трисомічним виходом. Це означає, що зигота спочатку мала три хромосоми, але одна була втрачена, що призвело до дисомії, про яку йде мова, у третині випадків. Ефекти імпринтингу можуть виникати, оскільки немає інформації про іншого з батьків. Крім того, якщо є копії тієї ж хромосоми (ізодисомія), які містять аномальний алель для аутосомно-рецесивного захворювання, уражені особи ризикують захворіти на це захворювання, навіть якщо його носієм є лише один з батьків.

Розлади триплетних (тринуклеотидних) повторів. Нуклеотидний триплет зустрічається часто і іноді має багато повторів. Буває, що кількість триплетів у гені збільшується від покоління до покоління (нормальний ген має відносно мало триплетних повторів). Коли ген передається від одного покоління до наступного, або іноді в результаті поділу клітин в організмі, триплетний повтор може зростати та збільшуватися, перешкоджаючи нормальному функціонуванню гена. Це збільшення можна виявити за допомогою молекулярного тестування, цей тип генетичних змін не є поширеним, але зустрічається при деяких розладах (наприклад, дистрофічна міотонія, розумова відсталість, пов'язана з ламкою Х-хромосомою), особливо тих, що стосуються центральної нервової системи (наприклад, хвороба Хантінгтона).

Антиципація. Антиципація виникає, коли хвороба має ранню фазу початку та є більш вираженою в кожному наступному поколінні. Антиципація може виникати, коли батько є мозаїчним (химерним), а дитина має повну мутацію у всіх клітинах. Вона також може проявлятися в триплетному повторюваному розширенні, якщо кількість повторень, а отже, і тяжкість пошкодження фенотипу, збільшується з кожним наступним потомством.