Лікарські препарати та печінка

Взаємодію між ліками та печінкою можна розділити на три аспекти:

1. вплив захворювань печінки на метаболізм ліків,
2. токсичний вплив ліків на печінку та
3. метаболізм ліків у печінці. Кількість можливих взаємодій величезна.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Вплив захворювань печінки на метаболізм ліків

Захворювання печінки можуть мати складний вплив на виведення, біотрансформацію та фармакокінетику ліків. Ці ефекти включають різноманітні патогенетичні фактори: кишкове всмоктування, зв'язування з білками плазми, швидкість виведення з печінки, внутрішньопечінковий кровотік та портосистемне шунтування, секрецію жовчі, гепатокинетеральний кровообіг та нирковий кліренс. Кінцевий ефект препарату непередбачуваний і не корелює з характером ураження печінки, його тяжкістю або результатами лабораторних досліджень печінки. Таким чином, не існує загальних правил, що регулюють зміну дозування ліків у пацієнтів із захворюваннями печінки.

Клінічний ефект може змінюватися незалежно від біодоступності препарату, особливо при хронічних захворюваннях печінки; наприклад, чутливість мозку до опіатів та седативних засобів часто підвищується у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки; таким чином, відносно низькі дози цих препаратів можуть прискорити розвиток енцефалопатії у пацієнтів із цирозом. Механізм цього ефекту може бути зумовлений змінами рецепторів ліків у мозку.

Ураження печінки, спричинене лікарськими засобами

Механізми, що лежать в основі ураження печінки, спричиненого лікарськими засобами, є складними та часто погано вивченими. Деякі препарати є безпосередньо токсичними, з частими токсичними ефектами, з початком дії протягом кількох годин після введення та з дозозалежною токсичністю. Інші препарати рідко викликають проблеми і лише у схильних до них осіб; ураження печінки зазвичай виникає протягом кількох тижнів після введення, але іноді може бути відкладене на місяці. Ці ураження не залежать від дозування. Такі реакції рідко мають алергічний характер; їх точніше вважати ідіосинкратичними. Різниця між прямою токсичністю та ідіосинкразією не завжди може бути чіткою; наприклад, деякі препарати, токсичні ефекти яких спочатку пояснюються гіперчутливістю, можуть пошкоджувати клітинні мембрани через пряму токсичну дію проміжних метаболітів.

Хоча наразі не існує системи класифікації ураження печінки, спричиненого лікарськими засобами, можна виділити гострі реакції (гепатоцелюлярний некроз), холестаз (із запаленням або без нього) та змішані реакції. Деякі препарати можуть спричиняти хронічне ураження, яке в рідкісних випадках призводить до росту пухлини.

Поширені реакції на гепатотоксичні препарати

Підготовка	Реакція
Парацетамол	Гостра пряма гепатоцелюлярна токсичність; хронічна токсичність
Алопуринол	Різні гострі реакції
Білий гриб поганка (Amanita)	Гостра пряма гепатоцелюлярна токсичність
Аміносаліцилова кислота	Різні гострі реакції
Аміодарон	Хронічна токсичність
Антибіотики	Різні гострі реакції
Протипухлинні препарати	Змішані гострі реакції
Похідні миш'яку	Хронічна токсичність
Аспірин	Різні гострі реакції
C-17-алкільовані стероїди	Гострий холестаз стероїдного типу
Хлорпропамід	Гострий холестаз, фенотіазиновий тип
Диклофенак	Гостра ідіосинкратична гепатоцелюлярна токсичність
Еритроміцину естолат	Гострий холестаз, фенотіазиновий тип
Галотан (анестетик)	Гостра ідіосинкратична гепатоцелюлярна токсичність
Протипухлинні засоби для печінки для внутрішньоартеріального введення	Хронічна токсичність
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази	Різні гострі реакції
Вуглеводні	Гостра пряма гепатоцелюлярна токсичність
Індометацин	Гостра ідіосинкратична гепатоцелюлярна токсичність
Залізо	Гостра пряма гепатоцелюлярна токсичність
Ізоніазид	Гостра ідіосинкратична гепатоцелюлярна токсичність; хронічна токсичність
Метотрексат	Хронічна токсичність
Метилдопа	Гостра ідіосинкратична гепатоцелюлярна токсичність; хронічна токсичність
Метилтестостерон	Гострий холестаз стероїдного типу
Інгібітори моноаміноксидази	Гостра ідіосинкратична гепатоцелюлярна токсичність; хронічна токсичність
Нікотинова кислота	Хронічна токсичність
Нітрофурантоїн	Хронічна токсичність
Фенотіазини (наприклад, хлорпромазин)	Гострий холестаз фенотіазинового типу; хронічна токсичність
Фенілбутазон	Гострий холестаз, фенотіазиновий тип
Фенітоїн	Гостра ідіосинкратична гепатоцелюлярна токсичність
Фосфор	Гостра пряма гепатоцелюлярна токсичність
Пропілтіоурацил	Гостра ідіосинкратична гепатоцелюлярна токсичність
Хінідин	Змішані гострі реакції
Сульфонаміди	Змішані гострі реакції
Тетрациклін, високі дози внутрішньовенно	Гостра пряма гепатоцелюлярна токсичність
Трициклічні антидепресанти	Гострий холестаз, фенотіазиновий тип
Вальпроат	Різні гострі реакції
Вітамін А	Хронічна токсичність
Оральні контрацептиви	Гострий холестаз стероїдного типу

Гепатоцелюлярний некроз

За механізмом розвитку гепатоцелюлярний некроз може бути пов'язаний з прямою токсичною дією та ідіосинкразією, хоча це розмежування є дещо штучним. Основним симптомом є підвищення рівня амінотрансфераз, часто до надзвичайно високих значень. У пацієнтів з легким або помірним гепатоцелюлярним некрозом можуть розвинутися клінічні прояви гепатиту (наприклад, жовтяниця, нездужання). Тяжкий некроз може протікати як фульмінантний гепатит (наприклад, печінкова недостатність, портосистемна енцефалопатія).

Пряма токсичність. Більшість препаратів з прямою гепатотоксичною дією викликають дозозалежний некроз печінки; часто уражаються й інші органи (наприклад, нирки).

Пряму гепатотоксичність від призначених препаратів можна запобігти або мінімізувати, суворо дотримуючись рекомендацій щодо максимальної дози та спостерігаючи за станом пацієнта. Отруєння прямими гепатотоксинами (наприклад, парацетамол, препарати заліза, смертельна капсула) часто призводить до гастроентериту протягом кількох годин. Однак пошкодження печінки може стати очевидним лише через 1-4 дні. Вживання кокаїну іноді викликає гострий гепатоцелюлярний некроз, ймовірно, через розвиток гепатоцелюлярної ішемії.

Ідіосинкразія. Ліки можуть спричиняти гострий гепатоцелюлярний некроз, який важко диференціювати від вірусного гепатиту навіть гістологічно. Механізми його розвитку до кінця не з'ясовані та, ймовірно, різні для різних препаратів. Найбільш ретельно вивчені ізоніазид та галотан.

Механізм рідкісного галотаном-індукованого гепатиту незрозумілий, але може включати утворення реактивних проміжних продуктів, клітинну гіпоксію, перекисне окислення ліпідів та аутоімунне пошкодження. Фактори ризику включають ожиріння (можливо, через відкладення метаболітів галотану в жировій тканині) та повторні анестезії протягом відносно коротких періодів часу. Гепатит зазвичай розвивається через кілька днів (до 2 тижнів) після введення препарату, проявляється лихоманкою та часто є важким. Іноді спостерігається еозинофілія або шкірний висип. Рівень смертності сягає 20-40%, якщо розвивається важка жовтяниця, але ті, хто вижив, зазвичай повністю одужують. Метоксіфлуран та енфлуран, анестетики, подібні до галотану, можуть викликати той самий синдром.

Холестаз

Багато препаратів переважно викликають холестатичну реакцію. Патогенез до кінця не вивчений, але принаймні клінічно та гістологічно розрізняють дві форми холестазу – фенотіазиновий та стероїдний типи. Діагностичне обстеження зазвичай включає неінвазивне інструментальне дослідження для виключення біліарної обструкції. Подальше обстеження (наприклад, магнітно-резонансна холангіопанкреатографія, ЕРХПГ, біопсія печінки) необхідне лише в тому випадку, якщо холестаз зберігається, незважаючи на відміну препарату.

Холестаз фенотіазинового типу – це перипортальна запальна реакція. Імунологічні механізми підтверджуються такими змінами, як періодична еозинофілія або інші прояви гіперчутливості, але також можливе токсичне пошкодження печінкових проток. Цей тип холестазу зустрічається приблизно у 1% пацієнтів, які приймають хлорпромазин, і рідше – при застосуванні інших фенотіазинів. Холестаз зазвичай гострий і супроводжується лихоманкою та високим рівнем амінотрансфераз і лужної фосфатази. Диференціальна діагностика холестазу та позапечінкової обструкції може бути складною навіть на основі біопсії печінки. Припинення прийому препарату зазвичай призводить до повного вирішення процесу, хоча в рідкісних випадках можливе прогресування хронічного холестазу з фіброзом. Холестаз з подібними клінічними проявами викликають трициклічні антидепресанти, хлорпропамід, фенілбутазон, еритроміцину естолат та багато інших; Однак можливість хронічного ураження печінки до кінця не встановлена.

Стероїдний тип холестазу виникає внаслідок посилення фізіологічного впливу статевих гормонів на утворення жовчі, а не внаслідок імунологічної чутливості чи цитотоксичного впливу на клітинні мембрани. Можуть бути задіяні пошкодження вивідних проток, дисфункція мікрофіламентів, змінена плинність мембран та генетичні фактори. Запалення гепатоцитів може бути легким або відсутнім. Захворюваність варіюється залежно від країни, але в середньому становить 1–2% у жінок, які приймають пероральні контрацептиви. Початок холестазу поступовий і безсимптомний. Рівень лужної фосфатази підвищений, але рівень амінотрансфераз зазвичай не дуже високий, а біопсія печінки показує лише центральний застій жовчі з незначним ураженням портальної або гепатоцитарної системи. У більшості випадків повне зникнення холестазу відбувається після відміни препарату, але можливий і більш тривалий перебіг.

Холестаз під час вагітності тісно пов'язаний зі стероїдним холестазом. У жінок з холестазом під час вагітності згодом може розвинутися холестаз при використанні пероральних контрацептивів і навпаки.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Різні гострі реакції

Деякі препарати викликають змішані форми дисфункції печінки, гранулематозні реакції (наприклад, хінідин, алопуринол, сульфаніламіди) або різні типи ураження печінки, які важко класифікувати. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини) викликають субклінічне підвищення рівня амінотрансфераз у 1–2 % пацієнтів, хоча клінічно значуще ураження печінки трапляється рідко. Багато протипухлинних засобів також викликають ураження печінки; механізми ураження печінки різноманітні.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Хронічні захворювання печінки

Деякі препарати можуть спричиняти хронічне захворювання печінки. Ізоніазид, метилдопа та нітрофурантоїн можуть спричиняти хронічний гепатит. За відсутності фіброзу зазвичай настає зворотний перебіг. Захворювання може початися гостро або непомітно. Воно може прогресувати до цирозу. Рідко повідомлялося про гістологічну картину, подібну до хронічного гепатиту зі склерозом, у пацієнтів, які тривалий час приймали парацетамол у низьких дозах, наприклад, 3 г на день, хоча зазвичай використовуються вищі дози. Люди, які зловживають алкоголем, більш схильні до хронічного захворювання печінки, можливість якого слід враховувати, коли випадково виявляються надзвичайно високі рівні амінотрансфераз, особливо АСТ (підвищуються до понад 300 МО лише при алкогольному гепатиті). Аміодарон іноді викликає хронічне захворювання печінки з тільцями Меллорі та гістологічними ознаками, що нагадують алкогольне захворювання печінки; патогенез ґрунтується на фосфоліпідозі клітинних мембран.

Синдром, подібний до склерозуючого холангіту, може розвинутися при внутрішньоартеріальній хіміотерапії печінки, особливо з флоксуридином. У пацієнтів, які отримують тривалий метотрексат (зазвичай при псоріазі або ревматоїдному артриті), може непомітно розвиватися прогресуючий фіброз печінки, особливо при зловживанні алкоголем або щоденному прийомі ліків; печінкові проби часто не мають особливостей, тому необхідна біопсія печінки. Хоча фіброз, індукований метотрексатом, рідко клінічно проявляється, більшість авторів рекомендують біопсію печінки, коли загальна доза препарату досягає 1,5–2 г, а іноді й після завершення лікування основного захворювання. Нециротичний фіброз печінки, який може призвести до портальної гіпертензії, може бути результатом вживання препаратів, що містять миш'як, надмірних доз вітаміну А (наприклад, понад 15 000 МО/день протягом кількох місяців) або ніацину. У багатьох тропічних і субтропічних країнах вважається, що хронічні захворювання печінки та гепатоцелюлярна карцинома викликані вживанням продуктів, що містять афлатоксини.

Окрім спричинення холестазу, пероральні контрацептиви також можуть інколи спричиняти утворення доброякісних аденом печінки; дуже рідко виникає гепатоцелюлярна карцинома. Аденоми зазвичай протікають субклінічними шляхами, але можуть ускладнюватися раптовим внутрішньоочеревинним розривом та кровотечею, що вимагає екстреної лапаротомії. Більшість аденом протікають безсимптомно та діагностуються випадково під час інструментального обстеження. Оскільки пероральні контрацептиви викликають гіперкоагуляцію, вони збільшують ризик тромбозу печінкової вени (синдром Бадда-Кіарі). Застосування цих препаратів також збільшує ризик утворення жовчних каменів, оскільки збільшується літогенність жовчі.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Діагностика та лікування впливу ліків на печінку

Гепатотоксичність, спричинена лікарськими засобами, можна підозрювати, якщо у пацієнта є незвичайні клінічні ознаки захворювання печінки (наприклад, змішані або атипові ознаки холестазу та гепатиту); якщо присутній гепатит або холестаз, коли основні причини виключені; якщо пацієнт лікується препаратом, відомий як гепатотоксичний, навіть за відсутності симптомів або ознак; або якщо біопсія печінки виявляє гістологічні зміни, що свідчать про етіологію, спричинену лікарськими засобами. Розвиток гемолітичної жовтяниці, спричиненої лікарськими засобами, може свідчити про гепатотоксичність, але в таких випадках спостерігається гіпербілірубінемія, зумовлена непрямим білірубіном, а інші печінкові проби є нормальними.

Жоден діагностичний тест не може підтвердити, що ураження печінки спричинене препаратом. Діагноз вимагає виключення інших можливих причин (наприклад, інструментального обстеження для виключення біліарної обструкції у разі симптомів холестазу; серологічної діагностики у разі гепатиту) та часового зв'язку між прийомом препарату та розвитком гепатотоксичності. Рецидив клінічних проявів гепатотоксичності після відновлення прийому препарату є найважливішим підтвердженням, але через ризик тяжкого ураження печінки препарат зазвичай не призначають повторно при підозрі на гепатотоксичність. Іноді необхідна біопсія, щоб виключити інші стани, що піддаються лікуванню. Якщо діагноз залишається неясним після обстеження, прийом препарату можна припинити, що полегшить діагностику та забезпечить терапевтичний ефект.

Для деяких препаратів, які є безпосередньо гепатотоксичними (наприклад, парацетамол), рівень препарату в крові можна виміряти, щоб оцінити ймовірність ураження печінки. Однак, якщо аналізи не провести своєчасно, рівень препарату може бути низьким. Численні безрецептурні рослинні продукти пов'язані з токсичністю для печінки; у пацієнтів з нез'ясованим ураженням печінки слід зібрати історію застосування таких препаратів.

Лікування ураження печінки, спричиненого препаратами, полягає переважно у відміні препарату та підтримуючих заходах.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]