Нексавар

Нексавар – це препарат, який пригнічує проліферацію пухлинних клітин.

Препарат містить компонент сорафеніб, який уповільнює дію низки ферментів з підкатегорії кіназ. Серед них внутрішньоклітинні кінази, а також ті, що розташовані на поверхні клітин (BRAF та c-CRAF з FLT-3, а також KIT з VEGFR-1, -2 та -3, а також RET з PDGFR-β). Багато кіназ, дія яких уповільнюється сорафенібом, беруть участь у переміщенні сигналів до неопластичних клітин, а також у процесах ангіогенезу та апоптозу.

Показання до застосування Нексавара

Його використовують для лікування нирково-клітинної карциноми поширеного характеру. Наприклад, препарат призначають у разі прогресуючої форми захворювання у людей, яким не допомогла попередня терапія з використанням інтерферону-α або ІЛ-2.

Крім того, його використовують при гепатоцелюлярній карциномі (як препарат вибору при цій патології).

[ 1 ], [ 2 ]

Форма випуску

Лікувальний засіб випускається в таблетках – 28 штук у блістерній упаковці. У коробці знаходиться 4 упаковки.

Фармакодинаміка

У ході тестування було показано, що сорафеніб пригнічує гепатоцелюлярну карциному людини, нирково-клітинну карциному та деякі інші ксенотрансплантати пухлин людини у мишей з абляцією тимуса.

Моделі нирково-клітинної карциноми та раку печінки демонструють знижений ангіогенез у пухлинній тканині та підвищений апоптоз у пухлинних клітинах. Модель раку печінки також показала зниження передачі сигналів у пухлинні клітини при застосуванні сорафенібу.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Фармакокінетика

Після перорального застосування сорафенібу біодоступність становить приблизно 38-49%. Період напіввиведення знаходиться в діапазоні 25-48 годин.

Після багаторазового прийому сорафенібу протягом 7-денного циклу накопичення препарату всередині організму збільшується у 2,5-7 разів (порівняно з одноразовим прийомом таблетки). Протягом тижня безперервного застосування препарату досягається рівноважний рівень сорафенібу в сироватці крові (співвідношення Cmax до Cmin менше 2).

Після перорального застосування значення Cmax сорафенібу спостерігаються через 3 години. При прийомі з їжею, що містить помірну кількість жиру, біодоступність препарату залишається майже незмінною, але при прийомі з жирною їжею вона знижується на 29% (порівняно з прийомом натщесерце).

Введення дози, що перевищує 0,4 г, призводить до нелінійного збільшення Cmax та AUC у сироватці крові (отримані значення нижчі за очікувані у випадку лінійної кінетики).

Тестування in vitro показало, що сорафеніб на 99,5% синтезується в білок.

Окислення сорафенібу здійснюється в печінці за допомогою елемента CYP3 A4. Поряд з цим відбувається глюкуронізація за допомогою UGT1 A9. Необхідно враховувати, що у шлунково-кишковому тракті кон'югати препарату розщеплюються під дією бактеріальної глюкуронідази, в результаті чого некон'югований активний компонент реабсорбується (прийом разом з неоміцином зменшує утворення некон'югованого елемента у шлунково-кишковому тракті, завдяки чому середній рівень біодоступності препарату знижується на 54%).

Після перорального застосування розчину препарату (доза 0,1 г) близько 96% речовини виводилося протягом 14 днів (77% через кишечник, та 19% через нирки у вигляді похідних). Приблизно 51% препарату виводиться у незміненому вигляді – лише через кишечник (незміненого компонента в сечі не спостерігається).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом можуть проводити лише лікарі з досвідом використання протипухлинних засобів.

Добова необхідна доза становить 0,8 г ліків (2 таблетки по 0,2 г 2 рази на день). Ліки не слід приймати з їжею, багатою на жири. Таблетки ковтають цілими, запиваючи великою кількістю простої води.

Тривалість циклу лікування підбирається лікарем, враховуючи переносимість та лікарський ефект. Якщо спостерігаються сильні токсичні ознаки, препарат припиняють; при слабких або помірних негативних проявах дозу препарату зменшують або лікування припиняють на деякий час.

За потреби добову порцію можна зменшити до 0,4 г, яку ділять на 2 прийоми.

З урахуванням ступеня тяжкості показника токсичності дозування змінюють за такими схемами:

• 1-й ступінь епідермальної токсичності – терапія триває без корекції дози препарату; призначаються додаткові симптоматичні речовини;
• 2-й ступінь (1-й епізод) – добову дозу препарату зменшують до 0,4 г, а також призначають симптоматичні заходи. Якщо токсичні ознаки зникають або зменшуються до 1-го ступеня токсичності через 28 днів, дозу збільшують до 0,8 г. За відсутності ефекту терапію припиняють до зникнення симптомів або ослаблення до 1-го ступеня. Потім лікування відновлюють добовою дозою 0,4 г (28-денний цикл). Якщо токсичності немає або є її 1-й ступінь, дозу збільшують до 0,8 г;
• 2-й ступінь (2/3-й епізод) – дозу змінюють за схемою, що застосовувалася у випадку 1-го епізоду, але під час відновлення курсу слід використовувати дозування 0,4 г протягом невизначеного періоду;
• 2 ступінь (4-й епізод) – враховуючи стан пацієнта та індивідуальну реакцію на лікування, прийом сорафенібу слід припинити;
• 3 ступінь (1-й епізод) – негайно вживаються симптоматичні заходи, а прийом сорафенібу припиняється на 7+ днів (до ослаблення ознак токсичності до 1 ступеня або повного зникнення). Після цього лікування відновлюють у дозі 0,4 г (28-денний прийом), а пізніше, якщо токсичність не розвивається більше 1 ступеня або не проявляється взагалі, дозування збільшують до 0,8 г;
• 3-й ступінь (2-й епізод) – змінюють дозу в схемі, що використовувалася під час 1-го епізоду, але під час відновлення циклу лікування приймають добову дозу 0,4 г у межах невизначеного періоду;
• 3-й ступінь (3-й епізод) – потрібне повне припинення лікування препаратом Нексавар.

У осіб з порушенням функції нирок або факторами ризику ниркової недостатності слід контролювати рівень EBV під час прийому цього препарату.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Використання Нексавара під час вагітності

Сорафеніб порушував репродуктивну активність у тварин (незалежно від їхньої статі) під час випробувань.

Адекватне тестування препарату під час вагітності не проводилося. Інформація, отримана в результаті випробувань на тваринах, показала значну репродуктивну токсичність препарату – наприклад, Нексавар при застосуванні вагітним жінкам може спричинити вроджені аномалії плода або його внутрішньоутробну загибель.

Випробування на щурах показали, що сорафеніб проникає через плаценту, що свідчить про те, що препарат може пригнічувати ангіогенез у плода.

Під час застосування сорафенібу необхідно використовувати надійні методи контрацепції. З огляду на можливий ризик, вагітність не слід планувати під час терапії (жінок дітородного віку слід поінформувати про токсичну дію препарату). Надійні методи контрацепції також необхідно використовувати протягом щонайменше 14 днів після припинення прийому препарату.

Під час вагітності ліки призначають лише за суворими показаннями; рішення про це приймає лікуючий лікар.

Немає інформації щодо екскреції препарату в грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було виявлено, що незмінений сорафеніб та його похідні секретуються в молоко.

Під час застосування препарату Нексавар слід припинити грудне вигодовування.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• тяжка гіперчутливість, пов’язана із сорафенібом або допоміжними речовинами препарату;
• введення особам із плоскоклітинним раком легень, які отримують лікування карбоплатином та паклітакселом.

У разі таких порушень потрібна обережність:

• коронарний синдром в активній фазі або нещодавно перенесений інфаркт міокарда в анамнезі (безпека препарату не вивчалася в таких групах пацієнтів; у добровольців спостерігався підвищений ризик розвитку ішемії міокарда);
• подовження показників інтервалу QT, яке має різну природу (наприклад, вживання препаратів, що впливають на цей показник, вроджене порушення або патології, при яких спостерігаються такі зміни показників ЕКГ);
• тяжка гепатобіліарна дисфункція (оскільки сорафеніб виводиться переважно через печінку; випробування на людях з такими розладами не проводилися).

[ 9 ], [ 10 ]

Побічна дія Нексавара

Серед найтяжчих побічних ефектів сорафенібу: інфаркт міокарда або ішемія, гіпертонічний криз, перфорація в шлунково-кишковому тракті, а також медикаментозно-індуковані гепатит і крововилив.

Часто вживання препарату призводило до появи таких симптомів, як розлади кишечника, алопеція, епідермальні висипання та ЛПС.

Під час клінічних випробувань було відзначено розвиток наступних негативних симптомів:

• ураження, що мають інфекційну або інвазивну форму: фолікуліт або ускладнення, спричинені інфекцією;
• порушення функції крові: нейтро-, лейкопенія, тромбоцито- або лімфопенія, а також анемія;
• проблеми з функціонуванням центральної нервової системи: депресивні епізоди, шум у вухах, сенсорна полінейропатія, а також виліковна лейкоенцефалопатія заднього характеру;
• розлади, що впливають на серцево-судинну систему: ХСН, гіпертонічний криз, ішемія або інфаркт міокарда, подовження інтервалу QT та кровотечі (що вражають шлунково-кишковий тракт або церебральні);
• симптоми, пов’язані з дихальною системою: пневмоніт або пневмонія (також інтерстиціальна), ринорея, хрипота або дихальна недостатність;
• шлунково-кишкові розлади: блювання, стоматит, розлади кишечника, ГЕРХ, ознаки диспепсії та нудоти, а також перфорації в шлунково-кишковому тракті, гастрит, дисфагія або панкреатит;
• проблеми з гепатобіліарною функцією: жовтяниця, лікарський гепатит, гіпербілірубінемія, холангіт або холецистит;
• ураження опорно-рухового апарату: міалгія, рабдоміоліз або артралгія;
• розлади, пов'язані з сечостатевою системою: гінекомастія, ниркова недостатність або еректильна дисфункція;
• метаболічні порушення: анорексія, гіпокальціємія або -натріємія, гіпо- або гіпертиреоз, зневоднення, підвищення рівня АЛТ або АСТ, а також ліпази з амілазою та лужної фосфатази, а також зниження значень фосфору в сироватці крові, зміни МНО або рівня протромбіну;
• інші негативні ознаки: грипоподібні симптоми, зміна ваги, підвищена стомлюваність, біль у різних місцях та слабкість;
• симптоми алергії: анафілаксія, кропив'янка, набряк Квінке та епідермальні прояви (включаючи свербіж, екзему, алопецію, ЛПС, синдром Стівенса-Джонса, акне, плоскоклітинний епідермальний рак, еритему, ТЕН, променевий дерматит та лейкоцитокластичний васкуліт).

У разі резистентного до лікування підвищення артеріального тиску під час прийому препарату може знадобитися його припинення. Крім того, припинення прийому препарату Нексавар може знадобитися у разі виникнення сильної кровотечі.

[ 11 ], [ 12 ]

Передозування

Були проведені випробування з використанням препарату в дозі 0,8 г, що приймався двічі на день. У таких випадках у окремих пацієнтів спостерігалися епідермальні симптоми та діарея. Дослідження з вищими дозами не проводилися. Якщо у пацієнта є підозра на передозування, необхідно призупинити терапію та провести курс із застосуванням симптоматичних речовин.

Наразі немає інформації щодо специфічного лікування у разі отруєння сорафенібом.

[ 16 ], [ 17 ]

Взаємодія з іншими препаратами

При одночасному застосуванні препарату з доцетакселом або іринотеканом потрібна надзвичайна обережність.

Речовини, що індукують дію CYP3 A4, при поєднанні з сорафенібом посилюють його метаболічні процеси та знижують рівень незміненого елемента в сироватці крові. Нексавар слід поєднувати з дексаметазоном, фенітоїном та рифампіцином, а також зі звіробоєм, фенобарбіталом та карбамазепіном з великою обережністю.

Під час тестування кетоконазол не впливав на рівень AUC сорафенібу при їх комбінованому застосуванні. При спільному застосуванні з препаратами, що пригнічують активність CYP3 A4, ймовірність змін фармакокінетики препарату надзвичайно низька.

У випробуваннях препарат мав незначний вплив на рівень МНО у людей, які використовують варфарин, але їх спільне застосування вимагає ретельного контролю рівнів ПЧ та МНО.

Комбінація препарату та карбоплатину з паклітакселом спричиняє збільшення значень експозиції цих речовин. У разі 3-денної перерви у прийомі сорафенібу протягом періоду застосування карбоплатину з паклітакселом суттєвих змін фармакокінетики цих препаратів не спостерігалося. Необхідно перервати застосування Нексавару на 3 дні, якщо потрібне застосування паклітакселу з карбоплатином.

Препарат підвищує рівень експозиції капецитабіну на 15-50% (але інформація щодо клінічного значення такої активності відсутня).

Поєднання з неоміцином спричиняє зниження біодоступності сорафенібу (через вплив на метаболічні процеси препарату в печінці та кишечнику, а також на мікрофлору шлунково-кишкового тракту).

[ 18 ], [ 19 ]

Умови зберігання

Нексавар слід зберігати за стандартної температури, у недоступному для маленьких дітей місці.

[ 20 ]

Термін придатності

Нексавар можна використовувати протягом 36 місяців з дати продажу фармацевтичного продукту.

Застосування для дітей

Використання ліків у педіатрії заборонено.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Аналоги

Аналогами препарату є Тайверб, Вотрієнт, Сутент з Гіотріфом, Спрайсел та Ібранс з Тафінларом, а також Іматеро, Тасигна та Іматиніб.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]