Йонделіс

Хіміотерапевтичний монопрепарат природного походження, що запобігає росту та розвитку низки новоутворень. Активним компонентом є трабектедин (алкалоїд тритетрагідроізохіноліну, що екстрагується з морського гідробіонта асцидії).

Додаткові інгредієнти: тростинний цукор, дигідроортофосфат калію, 0,1N розчин фосфорної кислоти, 0,1M розчин гідроксиду калію.

Показання до застосування Йонделіс

Рецидив злоякісного новоутворення яєчників після хіміотерапії карбоплатином або цисплатином. Йонделіс призначають у комбінації з Доксилом.

Ліпосаркома та лейоміосаркома м’яких тканин при непереносимості препаратів Іфос та антрациклінового ряду або при їх неефективності.

[ 1 ], [ 2 ]

Форма випуску

Ліофілізований порошок для приготування розчину для внутрішньовенних інфузій, розфасований у скляні флакони, що містять 1 мг активної речовини.

Фармакодинаміка

Трабектедин пригнічує процес перенесення онкогенетичного коду з дезоксирибонуклеази на рибонуклеазу в клітинах новоутворення, що, як наслідок, порушує циклічний процес розвитку ракових клітин. Це призводить до нормалізації модифікації неопластичних клітин та уповільнення росту новоутворення.

Дослідження in vitro та in vivo показують, що трабектедин пригнічує проліферацію деяких ракових клітин людини, включаючи саркому, меланому, рак легенів, рак молочної залози та рак яєчників.

Використання в поєднанні з Доксилом значно підвищує ефективність препаратів.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Фармакокінетика

Тривалість помітної дії безперервної інфузійної дози трабектедину порівнянна з введеною кількістю препарату (до 1,8 мг/м²). Фармакокінетичні параметри відповідають багатокомпартментній моделі розподілу з періодом напіввиведення 175 годин. Введення один раз на три тижні не викликає його накопичення в плазмі крові.

Йонделіс характеризується значним об'ємом розподілу (більше 5000 л), що відповідає великій площі розподілу в периферичних тканинах. Препарат добре зв'язується з альбуміном; при щільності в плазмі крові 10 та 100 нг/мл незв'язана частина становить 2,23% та 2,72% відповідно.

Процес метаболізму інтенсивний. При клінічно значущій щільності плазми активний інгредієнт окислюється переважно ізоферментом CYP3A4; не можна виключати участі інших ферментів родини P450 у його метаболізмі. Активної реакції другої фази метаболізму трабектедину не спостерігається.

Виведення препарату відбувається переважно через кишечник, нирками виводиться вдесятеро менше, у незміненому вигляді – менше 1%. Швидкість очищення в цільній крові становить приблизно 35 літрів на годину (1/2 печінкового кровотоку) – отже, печінка захоплює помірну кількість препарату. Швидкість очищення плазми крові становить від 28 до 49%. Вона не визначається вагою пацієнта, площею поверхні тіла, віком та статтю.

Результати клінічних досліджень показують, що порушення функції нирок майже не впливає на виведення цього препарату та продуктів його метаболізму.

Наявність порушення функції печінки може знижувати швидкість виведення трабектедину з відповідним збільшенням його щільності в плазмі крові.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Спосіб застосування та дози

Підготовка складу

Додайте 20 мл води для ін'єкцій до порошку у флаконі та розчиніть вміст, струшуючи. Концентрація отриманої однорідної суміші становить 50 г/мл, вона не повинна бути каламутною, безбарвною або мати жовтувато-коричневий відтінок, а також не мати осаду. Після цього суміш необхідно розвести.

Якщо суміш вводиться в центральну вену (за допомогою венозного катетера), її додатково розводять наступним чином: наповнюють шприц необхідним об'ємом отриманої суміші та, проколовши гумову пробку флакона-крапельниці, вводять у нього суміш. Для додаткового розведення Йонделісу використовують фізіологічний розчин або ізотонічний 5% розчин d-глюкози місткістю не менше 0,5 л (цей препарат не можна розводити іншими розчинами).

Якщо неможливо ввести в центральну вену, суміш вводять у периферичну вену. У цьому випадку для розведення використовується не менше 1 літра фізіологічного розчину або 5% ізотонічного розчину d-глюкози.

Якщо проводиться комплексна терапія препаратом Доксіл, то перед описаною процедурою внутрішньовенну систему необхідно ретельно промити 5% ізотонічним розчином d-глюкози, оскільки залишки Доксіла не повинні змішуватися з фізіологічним розчином.

Перед використанням крапельниці ретельно огляньте приготовані суміші на відсутність осаду або зміни кольору. Приготовану суміш можна зберігати протягом 30 годин при температурі повітря 25°C (проте краще використати її негайно). Після закінчення 30 годин суміш підлягає утилізації.

Йонделіс повністю сумісний з полімерними матеріалами систем для внутрішньовенного введення, а також з титаном венозних катетерів.

Дозування Йонделісу

Саркома сполучної тканини – кожні три тижні внутрішньовенно вводять 1,5 мг на 1 м² площі поверхні тіла протягом 24 годин.

Злоякісна пухлина яєчників з рецидивами – Йонделіс застосовується разом з Доксилом з інтервалом у три тижні. Препарат вводять внутрішньовенно в дозі 1,1 мг/м² протягом трьох годин після інфузії Доксилу (30 мг/м² протягом години).

Усім пацієнтам за півгодини до кожної інфузії Йонделісу попередньо внутрішньовенно вводять глюкокортикостероїди для запобігання печінковій недостатності; можуть бути додані протиблювотні засоби. Дозування призначає лікар індивідуально.

Хіміотерапія препаратом Йонделіс проводиться лише за наявності відповідних результатів аналізів:

• абсолютна кількість нейтрофілів (АНК) не менше 1,5×10³клітин/мкл;
• кількість тромбоцитів не менше 100×10³ клітин/мкл;
• рівень гемоглобіну не менше 90 г/л;
• вміст прямого білірубіну не більше 5,1 мкмоль/л;
• показник активності фосфатази не перевищує максимально нормальне значення в 2,5 рази (якщо цей показник відхиляється більше, лікар може призначити додаткові аналізи);
• показник активності амінотрансфераз не перевищує максимально нормальне значення в 2,5 рази;
• рівень альбуміну не менше 25 г/л;

Комплексне лікування проводиться, коли кліренс креатиніну в крові становить не менше 60 мл/хв, а рівень активності креатинфосфокінази не перевищує максимальну норму в 2,5 рази.

Повторні інфузії цього препарату необхідно проводити відповідно до вищезазначених умов. В іншому випадку хіміотерапію відкладають на термін до трьох тижнів до стабілізації результатів аналізів у необхідних межах. Дозування інфузій ті ж самі за умови відсутності побічного впливу Йонделісу на інші системи організму III-IV ступеня тяжкості (за класифікацією Національного інституту раку США).

Якщо сп'яніння не проходить більше трьох тижнів, то слід проаналізувати можливість припинення прийому препарату.

Коригування дозування під час хіміотерапії

Протягом двох початкових тритижневих курсів препарату активність фосфатази, креатинфосфокінази, амінотрансфераз та щільність білірубіну слід контролювати щотижня, а в наступних курсах – принаймні один раз в інтервалі між інфузіями.

Якщо протягом будь-якого інтервалу між інфузіями виникає хоча б один із наступних ефектів, дозу препарату Йонделіс наступного разу зменшують до 1,2 мг/м² для монотерапії та 0,9 мг/м² для комбінованої терапії:

• агранулоцитоз менше 0,5×10³ клітин/мкл, що триває більше п'яти днів або ускладнюється лихоманкою чи інфекцією;
• зниження кількості тромбоцитів до менш ніж 25×10³ клітин/мкл;
• щільність білірубіну вища за максимальне нормальне значення;
• рівень активності фосфатази, що перевищує максимальну норму більш ніж у 2,5 рази (диференціюють з відхиленнями при патологічних змінах кісткової системи);
• рівень активності амінотрансфераз, що перевищує максимальне нормальне значення більш ніж у 2,5 рази та не повернувся до норми протягом трьох тижнів;

У комплексному лікуванні (дозування Доксилу зменшується до 25 мг/м²):

• рівень активності амінотрансфераз, що більш ніж у 5 разів перевищує максимальне нормальне значення та не повернувся до норми протягом трьох тижнів;
• будь-які небажані прояви III-IV ступеня тяжкості (наприклад, безсоння, анорексія, міалгія).

Не рекомендується збільшувати раніше знижену через інтоксикацію дозу при наступних курсах препарату. У випадках інтоксикації препаратом з його одночасним сприятливим клінічним ефектом дозування додатково зменшують (монотерапія - до 1 мг/м², комплексне лікування - до 0,75 мг/м²).

У випадках, коли є потреба в подальшому зменшенні дозування, слід розглянути можливість припинення прийому препарату.

Щоб усунути токсичний вплив на склад крові, до наступних курсів препарату включають колонієстимулюючі фактори.

У пацієнтів літнього віку з новоутвореннями різної локалізації та онкогенезу не виявлено суттєвих відмінностей у показниках безпеки чи ефективності. Належність пацієнтів до різних вікових груп не впливає на фармакокінетичні параметри та не потребує зміни дозування.

Лікування пацієнтів з порушенням функції печінки препаратом Йонделіс ретельно не вивчалося. Точних рекомендацій щодо початкового дозування препарату Йонделіс для цієї групи пацієнтів немає, але дозування слід скоригувати, щоб усунути ризик гепатотоксичності.

Йонделіс не рекомендується застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок та у дитячому віці, оскільки його вплив на ці категорії не вивчався.

[ 12 ]

Використання Йонделіс під час вагітності

Вагітним і годуючим жінкам протипоказано використовувати цей препарат, оскільки він може сприяти розвитку вроджених патологій.

Особи дітородного віку, які лікуються препаратом Йонделіс, повинні використовувати контрацептиви під час та після лікування (жінки – три місяці, чоловіки – п’ять місяців).

Якщо пацієнтка завагітніла, вона повинна негайно повідомити про це свого лікаря.

Протипоказання

Сенсибілізація до інгредієнтів Йонделісу, гострий інфекційний процес.

З обережністю при порушеннях функції печінки та/або нирок, підвищеному рівні креатинкінази, дисфункції кісткового мозку.

[ 11 ]

Побічна дія Йонделіс

Дуже ймовірно: агранулоцитоз, нудота, блювання, підвищення активності аспартатамінотрансферази та аланін-амінотрансферази, анемія, слабкість, зниження кількості тромбоцитів, повна втрата апетиту, діарея.

Зрідка розвиток побічних ефектів призводив до смерті пацієнтів – при монотерапії препаратом Йонделіс (1,9% випадків), при комплексній терапії (0,9%). Летальний результат зазвичай наставав від поєднання небажаних ефектів препарату, включаючи різке зниження кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, фебрильний агранулоцитоз (іноді із сепсисом), порушення функції печінки, нирок або поліорганної функції та некроз м’язів.

Нижче наведено перелік побічних ефектів, які вважаються ймовірними при застосуванні цього препарату та виникають щонайменше у 1% випадків.

Для порівняння частоти побічних ефектів:

• висока ймовірність (дуже часто) – не менше 0,1%,
• часто (не рідко) – не менше ніж від 0,01 до 0,1%,
• нечасто – не менше ніж від 0,001% до 0,01%.

Відхилення від норми показників лабораторних досліджень: великий відсоток випадків підвищення активності креатинфосфокінази сироватки крові (III-IV ст. - 4%), підвищення щільності креатиніну, зниження щільності альбуміну; дуже часто - втрата ваги; приблизно в чверті випадків рівень креатинфосфокінази підвищується різною мірою, менше ніж у 1% з них - у поєднанні з некрозом м'язів.

Порушення функцій кровотворних органів: висока ймовірність агранулоцитозу, зниження кількості тромбоцитів, еритроцитів, лейкоцитів, анемія; часто фебрильний агранулоцитоз.

Агранулоцитоз найчастіше є проявом гематологічної інтоксикації; цей симптом III та IV стадії спостерігався у 19% та 8% курсів Йонделісу відповідно. Агранулоцитоз був оборотним і практично не супроводжувався лихоманкою та/або ендемією.

Зниження кількості тромбоцитів спостерігалося у 3% та менш ніж у 1% курсів відповідно. Прояви крововиливу внаслідок цього спостерігалися у менш ніж 1% пацієнтів, які отримували лише терапію препаратом Йонделіс.

Зниження рівня гемоглобіну – при терапії препаратом Йонделіс окремо та в комбінації у 93% та 94% пацієнтів відповідно. Цей симптом III та IV стадії спостерігався у 3% та 1% курсів відповідно.

Порушення функцій органів травлення: висока ймовірність нудоти (III-IV стадія - 6%), блювання (III-IV стадія - 6,5%), запору (III-IV стадія - менше 1%); часто - діарея (III-IV стадія - менше 1%), стоматит (III-IV стадія - менше 1%), біль у животі та епігастральній ділянці, розлад травлення.

Порушення функцій гепатобіліарної системи: висока ймовірність підвищення рівня білірубіну (III стадія – 1%), підвищена активність аланін-амінотрансферази (III стадія – 38%, IV стадія – 3%), аспартатамінотрансферази (III стадія – 44%, IV стадія – 7%), порушення лужної фосфатази та гамма-глутамілтрансферази.

Рівень білірубіну підвищився до максимуму приблизно протягом тижня, ще тижня було достатньо, щоб він повернувся до норми. Частка небажаних наслідків у вигляді жовтяниці, збільшення печінки та болю в її ділянці, а також частка пацієнтів, які померли через порушення функції печінки, не перевищувала 1%.

Тимчасове підвищення інтенсивності аланін-амінотрансферази та аспартат-амінотрансферази III стадії виявлено у 12% та 20% курсів, а IV стадії – у 1% та 2% курсів відповідно. Період напіввиведення досягнення найвищого показника становив п'ять днів. У більшості випадків активність цих ферментів знижувалася до I стадії або до норми приблизно за два тижні, менш ніж у 2% циклів – процес нормалізації дещо перевищував три тижні. Збільшення кількості інфузій у пацієнта сприяло тенденції до нормалізації активності ферментів.

Відхилення від норми функцій нервової системи: висока ймовірність головного болю; часто – сенсорна полінейропатія, парорексія, запаморочення, парестезія, безсоння.

Відхилення від норми серцево-судинних функцій: висока ймовірність гіпотензії та припливів.

Відхилення від норми функцій дихальної системи: висока ймовірність задишки (III-IV стадія – 2%), кашель.

Відхилення від норми функцій шкіри: висока ймовірність випадіння волосся (при монотерапії – 3%).

Відхилення від норми функцій опорно-рухового апарату: часті болі в попереку, а також біль у суглобах і м'язах.

Відхилення від норми метаболічних функцій: висока ймовірність втрати апетиту (III-IV стадія - менше 1%); часто зневоднення, зниження вмісту калію в крові.

Інші побічні ефекти: висока ймовірність слабкості (III-IV стадія - 9%), підвищена стомлюваність (III-IV стадія - 1%); часто - приєднання вторинних інфекцій, лихоманка, периферичні набряки, місцеві реакції на введення трабектедину.

Згідно з результатами постреєстраційних досліджень, було зареєстровано поодинокі випадки потрапляння препарату в тканини з їх некрозом та необхідністю хірургічного видалення цих ділянок тканин.

Рідко у пацієнтів з тяжкими супутніми клінічними симптомами під час інфузій трабектедину спостерігалася гостра дисфункція печінки (включаючи летальні випадки).

Фактори ризику, які могли сприяти підвищеній токсичності трабектедину, що спостерігається в цих ситуаціях, включають:

• дозування препарату не відповідали рекомендованим;
• можлива реакція з конкурентними біомами ізоферменту CYP3A4 або його інгібіторами;
• профілактична терапія (дексаметазон) не проводилася.

Передозування

Існує мало інформації про вплив вищих за рекомендовані дози препарату Йонделіс. Основними очікуваними симптомами є шлунково-кишкова та печінкова токсичність, а також пригнічення кісткового мозку.

Оскільки специфічний антидот для цього препарату ще не визначено, у випадках перевищення рекомендованої дози слід регулярно контролювати самопочуття пацієнта та за необхідності надавати симптоматичну допомогу.

[ 13 ], [ 14 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Прийом разом із препаратами, що інактивують ізоформу цитохрому 450 CYP3A4 (основний каталізатор процесу метаболізму Йонделісу), може уповільнити виведення активної речовини препарату та підвищити його концентрацію в крові. Якщо одночасне застосування Йонделісу з апрепітантом, флуконазолом, ритонавіром, кетоконазолом та кларитроміцином тощо є необхідним, то необхідно регулярно контролювати токсичність.

Фармакокінетичні дослідження показують, що накопичення трабектедину збільшується при одночасному застосуванні з дексаметазоном (на 19%).

Супутнє застосування з рифампіцином, фенобарбіталом та препаратами, що містять звіробій, що індукують ізоформу цитохрому 450 CYP3A4, збільшує швидкість кліренсу трабектедину.

Супутнє застосування з препаратами, що інгібують білок множинної лікарської резистентності, такими як циклоспорин, впливає на розподіл та/або виведення трабектедину (тому такі комбінації слід застосовувати з обережністю).

Активний інгредієнт препарату Йонделіс не виявляв активуючих або інгібуючих властивостей у лабораторних умовах щодо основних ізоформ цитохрому Р450.

Під час досліджень фармакокінетичні параметри плазми крові при одночасному застосуванні Доксилу (30 мг/м²) з Йонделісом (1,1 мг/м²) були подібними до таких при застосуванні монотерапії Доксилом.

Супутнє застосування з фенітоїном не показано, оскільки це може призвести до посилення судом.

Супутнє застосування з живими атенуйованими вакцинами не показано.

Під час лікування не слід вживати алкоголь, оскільки він посилює інтоксикацію печінки.

[ 15 ], [ 16 ]

Умови зберігання

Зберігати при температурі 2-8ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності

Не більше 3 років.