Антифосфоліпідний синдром та невиношування вагітності

Антифосфоліпідний синдром - найбільш часта причина тромбофіліческіх ускладнень і пов'язаної з цим звичною втратою вагітності. Розрізняють первинний антифосфоліпідний синдром і вторинний - при наявності ще й аутоімунного захворювання (найчастіше це системний червоний вовчак). Великої різниці по всіх параметрах між первинним антифосфоліпідним синдромом і вторинним немає, тільки до вторинного додається симптоми аутоімунного захворювання. Виділяють також «катастрофічний антифосфоліпідний синдром».

Причина виникнення антифосфоліпідного синдрому залишається поки неясною, вважають, що грають роль вірусні інфекції. Патогенез антифосфоліпідного синдрому пов'язаний з тим, що аутоантитіла з гетерогенної специфічністю спрямовані проти негативно заряджених фосфоліпідів або фосфолипид-зв'язуючих протеїнів.

На підставі численних досліджень робочою групою експертів в цій галузі на останньому симпозіумі в вересні 2000 року у Франції були прийняті наступні критерії антифосфоліпідного синдрому, щоб можна було порівняти дослідження, проведені в різних країнах.

Критерії для класифікації та визначення АФС

Клінічні критерії

Судинні тромбози - один або більше клінічних епізодів артеріальних, венозних в будь-якій тканині або органі. Тромбози повинні бути підтверджені допплерометричне або гістологічним дослідженням, за винятком тромбозів поверхневих невеликих вен. Для гістологічного підтвердження тромбози не повинні супроводжуватися запальними процесами в судинній стінці.

При вагітності:

• Одна або більше неясна смерть морфологічно нормального плода старше 10 тижнів вагітності, з нормальною морфологією поданням УЗД або прямого обстеження плода.
• Одні або більш передчасні пологи морфологічно нормальним новонародженим до 34 тижнів гестації через прееклампсії або еклампсії, або важкої плацентарної недостатності.
• Три і більше неясних причини спонтанних викиднів до 10 тижнів вагітності у матері після виключення анатомічних, гормональних і генетичних причин переривання.

Лабораторні критерії:

• Антикардіоліпінові антитіла IgG і / або IgM ізотипів в крові, в середньому або високому титрі 2 або більше разів поспіль при дослідженні з інтервалом 6 тижнів, досліджені стандартним імуноферментним методом для бета2-глікопротеїн-1-залежних антикардіоліпінові антитіл.
• Вовчаковий антикоагулянт, присутніх в плазмі 2 або більше разів поспіль, при дослідженні з інтервалом в 6 тижнів, досліджений згідно керівництву Міжнародного Товариства тромбоз і гемостазу наступним шляхом:
  • Подовження фосфолипид-залежною коагуляції в тестах коагуляції: активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ); час згортання з цапиному; дослідження зі зміїною отрутою; подовження протромбінового часу, Текстарін-час.
  • Неможливість скоригувати час згортання в скринінговому тесті в суміші з нормальною збідненого тромбоцитами плазмі.
  • Скорочення або корекція подовженого часу коагуляції додаванням в скринінговий тест надлишку фосфоліпідів.
  • Виняток інших коагулопатій, тобто інгібітор VIII фактора, гепарин та ін.

З лабораторних критеріїв виключені такі тести як, низький рівень антикардіоліпінові антитіл, IgA- антикардіоліпінові антитіла, анти-бета 2 глікопротеїн-1, антитіла до протромбіну, аннексіну або нейтральним фосфоліпідів, помилково-позитивна реакція Вассермана.

Робоча група вважає, що ці методи вимагають подальшого дослідження. Що стосується анти-бета 2 глікопротеїн-1, який, як вважає більшість дослідників, і грає ключову роль у виникненні тромбофилии, то цей тест потребує Внутрішньолабораторний стандартизації і технічному вдосконаленні. Можливо в майбутньому етоттест буде основним критерієм в діагностиці антифосфоліпідного синдрому.

В даний час з'явилися дослідження про роль анти-бета 2 глікопротеїн-1 IgA і IgG в розвитку антифосфоліпідного синдрому. У груп жінок з клінічною картиною антифосфоліпідного синдрому при відсутності кардіоліпінового антитіл і ВА виявлено високий рівень цих антитіл.

Згідно з літературними даними частота народження антифосфоліпідного синдрому серед пацієнток зі звичною втратою вагітності складає 27-42%.

Популяційна частота цього стану у нас не досліджувалася, а в США становить 5%.

Розрізняють два класи антифосфоліпідних антитіл, що утворюються під впливом ендогенних стимулів:

1. Антифосфоліпідні антитіла, що подовжують in vitro фосфоліпідзалежні коагуляційні реакції, впливаючи на Са ²⁺ - залежне зв'язування протромбіну і факторів Ха, Va в процесі складання протромбин-активаторного комплексу (протромбінази) - вовчаковий антикоагулянт (ВА);
2. Антифосфоліпідні антитіла, які визначаються імунологічними тестами на основі кардіоліпіну - антикардіоліпінові антитіла (АКА).

Аутоантитіла до фосфоліпідів можуть виникати під впливом екзогенних і ендогенних стимулів. Екзогенні стимули пов'язані в основному з інфекційними антигенами, вони ведуть до утворення транзиторних антитіл, які не викликають тромбемболіческіх порушень. Прикладом таких екзогенних антифосфоліпідних антитіл є антитіла, які виявляються при реакції Вассермана.

Антитіла, які утворюються під впливом ендогенних стимулів, пов'язані з порушенням ендотеліального гемостазу. Ці антифосфоліпідні антитіла викликають тромбоемболічні порушення, нерідко пов'язані з інсультами, інфарктами у молодих людей, з іншими тромбозами і тромбоемболії, розвитком синдрому Снедона. Пояснення цьому феномену було отримано в останні роки, коли встановили, що для зв'язування антитіл, присутніх в сироватках хворих аутоімунними, але не інфекційними захворюваннями, з кардіоліпіну, необхідна наявність плазмового компонента (кофактора), який був ідентифікований як бета-глікопротеїн-1 бета1- ГП-1). При більш детальному дослідженні цього феномена вчені показали, що антитіла до кардіоліпіну, ізольовані з сироваток хворих на аутоімунні захворювання, реагували з кардіоліпіну тільки в присутності УГП-1, в той час як зв'язування антитіл до кардіоліпіну (АКА), що синтезуються у хворих на різні інфекційні захворювання ( малярія, інфекційний мононуклеоз, туберкульоз, гепатит А і сифіліс), не вимагало в системі кофактора. Більш того, додавання бета2-ГП-1 в ряді випадків інгібувати взаємодію сироваток хворих на інфекційні захворювання з кардіоліпіну. При клінічному аналізі отриманих результатів виявилося, що розвиток тромботичних ускладнень асоціювалося з синтезом кофактор-залежних антитіл до кардіоліпіну. Проте за іншими даними, навіть у хворих з антифосфоліпідним синдромом, незважаючи на наявність бета 2 ГП-1, здатність антитіл до фосфоліпідів (АФА) взаємодіяти з кардіоліпіну обумовлюється і рядом інших факторів. Так, зв'язування низькоавідних антифосфоліпідних антитіл з кардіоліпіну в більшій мірі залежить від присутності в системі кофактора, ніж це потрібно в разі наявності в сироватках хворих високоавідних антитіл. Навпаки, А.Е. Gharavi (1992) підкреслює, що кофакторная залежність характерна саме для високоавідних антитіл. Раніше, при дослідженні сироваток хворих з антифосфоліпідним синдромом було показано, що у них в сироватці крові, крім антифосфоліпідних антитіл міститься велика кількість різноманітних фосфолипид-зв'язуючих білків, що реагують з аніонними фосфоліпідами (Аполіпопротеїни, ліпокортини, плацентарний антикоагулянтний білок, інгібітори коагуляції, С-реактивний білок та ін.).

Наведені вище дані дозволили припустити наявність принаймні двох популяцій кардиолипин-зв'язуючих антитіл. Одні з них ( «інфекційні» антитіла) мають здатність безпосередньо розпізнавати негативно заряджені епітопи фосфоліпідів, в той час як інші ( «аутоімунні» антитіла) реагують з комплексним епітопом, що складається ізфосфоліпіда і бета2-ГП-1, а можливо і інших фосфоліпідсвязивающіх білків.

Розвиток тромботичних ускладнень зв'язується з синтезом «аутоімунних» (кофактор-залежних) антитіл.

В акушерській практиці велике значення має вовчаковий антикоагулянт. Вважають, що виявлення в крові вовчаковий антикоагулянт є якісним проявом дії певних рівнів аутоантитіл до фосфоліпідів (кардиолипин, фосфатіділетанол, фосфатидилхолін, фосфатидилсерин, фосфатіділіназітол, фосфотіділовая кислота) на стан гемостазу.

Надзвичайно цікавий підхід в інтерпретації імунологічних аспектів невиношування представлений в роботах A.Beer і J.Kwak (1999, 2000). Автори виділяють 5 категорій імунних порушень, що є причиною звичного невиношування, невдач ЕКО і деяких форм безпліддя.

1. I категорія - сумісність подружжя по системі HLA і зв'язок нині відомих антигенів системи HLA з порушенням репродуктивної функції. Сумісність по HLA, на думку авторів, веде до неефективного «камуфляжу» плаценти і робить її доступною до імунної атаки матері.
2. II категорія - антифосфоліпідний синдром, пов'язаний з циркуляцією антифосфоліпідних антитіл. Частота народження антифосфоліпідного синдрому серед пацієнток зі звичним невиношуванням становить 27-42%. Патогенетичною основою невдалого завершення вагітності при АФС є тромботичні ускладнення, що виникають на рівні матково-плацентарного басейну. Крім того, фосфотіділсерін і фосфотіділетаналамін грають важливу роль в процесі імплантації, в якості «молекулярного клею». При наявності антитіл до цих фосфоліпідів може порушуватися диференціювання цитотрофобласту в синцитиотрофобласт, що призводить до загибелі вагітності на ранніх термінах.
3. До III категорії імунологічних порушень відносять антинуклеарні, антігістоновие антитіла на частку яких припадає 22% викиднів імунного генезу. При наявності цих антитіл можуть бути відсутніми будь-які прояви аутоімунних захворювань, але в плаценті знаходять запальні зміни.
4. IV категорія - наявність антиспермальних антитіл. Ця категорія імунологічних порушень зустрічається у 10% пацієнток зі звичним невиношуванням і з безпліддям. Антиспермальні антитіла виявляються при наявності у жінок антифосфоліпідних антитіл до серину або етаноламінів.
5. V категорія - найбільш важка, до неї відносять 45% жінок з невдачами ЕКЗ з порушенням імплантації. У цій категорії виділяють кілька розділів.

Розділ 1-й пов'язаний зі збільшенням вмісту в крові природних кілерів CD 56 понад 12%. За даними авторів, при підвищенні CD 56+ вище 18% - завжди відбувається загибель ембріона. Даний тип клітин визначається як в крові, так і в ендометрії. Крім цитотоксической функції вони синтезують прозапальні цитокіни, в тому числі TNFa. В результаті надлишку прозапальних цитокінів порушуються процеси імплантації, відбувається пошкодження клітин трофобласта, з подальшим розвитком недостатності трофобласта, плаценти і загибель ембріона / плода (аналогічні дані отримані і іншими авторами).

2-й розділ V категорії пов'язаний з активацією CD19 + 5 + клітин. Рівень понад 10% вважається патологічним. Основне значення цих клітин пов'язано з продукцією антитіл до гормонів, які мають найважливіше значення для нормального розвитку вагітності: естрадіолу, прогестерону, хоріонічного гонадотропіну. Крім того, можлива поява антитіл до тіреіодним гормонів, гормонів росту. При патологічної активації CD 19 + 5 + розвивається недостатність лютеїнової фази, неадекватна реакція на стимуляцію овуляції, синдром «резистентних яєчників», передчасне «старіння» яєчників, передчасна менопауза. Крім безпосереднього впливу на перераховані гормони при надмірній активності цих клітин спостерігається недостатність підготовчих до імплантації реакцій в ендометрії і в міометрії, а в подальшому в децидуальної тканини. Це виражається в запальних і некротичних процесах в децідуа, в порушенні утворення фибриноида, зайвим відкладенням фібрину.

Розділ 3-й пов'язаний з високим вмістом клітин CD 19 + 5 +, які продукують антитіла до нейротрансміттерам.включая серотонін, ендорфіни і енкефаліни. Ці антитіла сприяють резистентності яєчників до стимуляції, впливають на розвиток міометрія, сприяють зниженню кровообігу в матці під час імплантації. При наявності цих антитіл у пацієнток можуть бути депресії, фибромиалгии, порушення сну, панічні стан.

Такий диференційований підхід дозволяє індивідуально підійти до вирішення питання про роль різних імунних аспектів в генезі звичної втрати вагітності. На жаль, такого чіткого поділу в клінічній практиці не виходить. Найчастіше у пацієнток з антифосфоліпідним синдромом можуть бути антитіла до ХГЛ і антитиреоїдні антитіла та ін.

В останні роки дуже широко дискутується проблема аллоіммунних відносин щодо сумісності за антигенами системи HLA. Дуже багато дослідників ставлять під сумнів існування цієї проблеми, беручи до уваги, що антигени HLA НЕ експресуються на трофобласті. Дослідження з цієї проблеми піднімалися ще в 70-х роках. Ряд дослідників вважали, що лейкоцитарна сенсибілізація подібно еритроцитарної супроводжується мимовільним перериванням вагітності. При резус і АВО-конфліктної вагітності найбільш частим ускладненням перебігу вагітності є загроза її переривання. Але і без сенсибілізації загроза переривання є найчастішим її ускладненням. Навіть при важкому ураженні плоду і його загибелі від гемолітичної хвороби, переривання вагітності часто не відбувається спонтанно. Роботи, проведені нами протягом ряду років, показали, що звичне невиношування, як правило, не має прямої етіологічної зв'язку з резус і АВО-сенсибілізацією. Часті переривання, особливо в терміни після 7-8 тижнів (час появи резус-фактора у плода), можуть вести до появи сенсибілізації, що ускладнює перебіг вагітності. При веденні такої вагітності виникають складні проблеми. Чи варто обстежувати і лікувати звичне невиношування вагітності, якщо у пацієнтки резус-сенсибілізація, так як, зберігши вагітність на ранніх термінах, можна отримати плід з набряклою формою гемолітичної хвороби в більш пізні її терміни.

Особлива увага в літературі приділяється питанню про роль антигенів гістосумісності у невиношуванні вагітності. Імовірність аллосенсібілізаціі материнського організму до лейкоцитарними антигенами плода досить велика, враховуючи їх раннє формування і здатність проникати через плаценту. Питання про етіологічну роль лейкоцитарної сенсибілізації розглядається вкрай суперечливо. Багато дослідників етіологічно пов'язують лейкосенсібілізацію з невиношуванням і рекомендують імуносупресивну терапію.

Аналіз даних показав, що у здорових багато народжують антілейкоцітарних сенсибілізація спостерігається набагато частіше, ніж у вагітних зі звичним невиношуванням (відповідно 33,6% і 14,9%). При цьому виявляється ряд особливостей: у жінок, що мали багаторазові вагітності, що завершилися нормальними пологами, лейкосенсібілізація була в 4 рази частіше, ніж у тих, у кого вагітності переривалися штучним абортом (відповідно 33,6% проти 7,2%). Часте виявлення цих антитіл в крові здорових багато народжують свідчило про нешкідливість їх для процесів репродукції. З іншого боку, зростання частоти виникнення в крові здорових жінок лімфоцітотоксіческіх і лейкоагглютінірующіх антитіл у міру збільшення числа нормально протікають вагітностей, завершує пологами, вказує швидше на фізіологічне, ніж патологічне значення даного виду изосенсибилизации. Продукція протіволейкоцітарних антитіл є природним процесом, так як плід обов'язково містить Трансплантаційні антигени, не сумісні з матір'ю, і вони, мабуть, оберігають плід від шкідливої дії імунних лімфоцитів матері.

За даними досліджень, при вивченні показників клітинного імунітету у вагітних з невиношуванням не вдалося знайти помітних відмінностей у них від жінок з фізіологічним перебігом вагітності. Значення реакції бласттрансформації з фитогемагглютинином, інтенсивність реакції бласттрансформації в змішаній культурі лімфоцитів, вміст сироваткових імуноглобулінів статистично не розрізнялися. У той же час при невиношуванні вагітності сироватка жінок достовірно частіше стимулювала клітинний імунітет, а сироватковий блокуючий фактор виявлявся при неускладненій вагітності. При фізіологічному перебігу вагітності у 83,3% жінок встановлена сенсибілізація лімфоцитів до антигенів плода. У вагітних зі звичним невиношуванням сенсибілізація клітин була слабшою і зустрічалася рідше, блокуючий ефект сироватки, як правило, був відсутній.

Виявлені відмінності вказують на ослаблення блокуючих властивостей сироватки вагітних при загрозливому мимовільному аборті. Мабуть, імунорегуляторні властивості сироватки крові відіграють вирішальну роль у розвитку вагітності. При зменшенні блокуючих властивостей сироватки, активуються механізми, що ведуть до переривання вагітності. Аналогічні дані були отримані багатьма дослідниками.

Ця теорія про роль блокуючих властивостей сироватки в підтримці вагітності не визнається багатьма дослідниками. Їх основна мотивація в тому, що є жінки з нормально перебігом вагітності, у яких немає блокуючих антитіл.

Більш того, методи визначення блокуючих антитіл не стандартизовані і мають низьку чутливість, щоб точно і в різних лабораторіях отримати схожі результати. Визначення блокуючих антитіл по реакції змішаної культури лімфоцитів також має цілий ряд дефектів:

1. варіабельність відповідей серед різних пацієнтів і навіть тих же, але що проводяться в різний час;
2. труднощі в оцінці ступеня супресії, щодо блокує активності;
3. невідома чутливість методу;
4. немає стандартизації методу і стандартів для оцінки результату;
5. немає єдиного методу в інтерпретації даних.

Незважаючи на це, багато груп дослідників розглядають цю проблему серед імунологічних чинників невиношування. Вважають, що блокуючі антитіла можуть діяти кількома шляхами. Вони можуть бути спрямовані проти антиген-специфічних рецепторів на материнських лімфоцитах, що запобігає їх реакцію на антигени фетоплацентарних тканин; або вони можуть реагувати з антигенами фетоплацентарних тканин і блокувати розпізнавання їх материнськими лімфоцитами. Вважають також, що блокуючі антитіла є антіідіотіпіческіх антитілами, спрямованими проти антиген-специфічних сторін (ідіотипів) інших антитіл, тобто антигени-рецептори на поверхні Т-лімфоцитів можуть бути пов'язані і тому запобігає їх дію проти зародка. Є дані, що вони можуть бути пов'язані з анти-HLA-DR антигенами і з анти-Fc рецепторами антитіл.

Крім блокуючих антитіл, є дані про роль лімфоцітоксічних антитіл проти лімфоцитів чоловіка. Більшість дослідників вважають, що вони так само як і блокуючі антитіла є наслідком нормально протікає вагітності. У 20% вони виявляються після першої нормальної вагітності, і їх виявляють у 64% багато і благополучно жінок, які народжують. У жінок зі звичним невиношуванням вони зустрічаються набагато рідше (від 9 до 23%).

Поряд з цим, є роботи, які вказують, що наявність у матері нейтрофіл-специфічних антитіл проти антигенів батька, можуть супроводжуватися тяжкою нейтропенією у плода. Нейтрофіл-специфічні антигени NA1, NA2, NB1 і NC1 були вперше охарактеризовані Lalezari і співавт. (1960). Інші антигени нейтрофілів NB2, ND1, NE1 були відкриті Lalezari і співавт. (1971), Verheugt F. І співавт. (1978), ClaasF. І співавт. (1979) відповідно.

Антигени N незалежні від інших антигенів, присутніх на поверхні нейтрофілів, таких як HLA f. Найбільш значущими антигенами, що викликають продукцію антитіл, є антигени NA 1 і NB1 .Частота виявлення нейтрофіл-специфічних антитіл варіює в різних дослідженнях від 0,2% до 20%. Ця різниця зумовлена тим, що тільки недавно з'явилися методи виявлення цих антитіл і тому, що тяжка нейтропенія у новонароджених буває рідко. Найчастіше у цих дітей рано розвивається інфекція і дуже швидко переходить в сепсис. Тому автори рекомендують у всіх новонароджених з неясною нейтропенією, особливо у недоношених, проводити дослідження крові матері на наявність антитіл до нейтрофілів. У матері наявність антитіл до нейтрофілів не дає нейтропенії, подібно резус-антитіл за умови, якщо вони не аутоімунних.

E жінок з невиношуванням можуть виявлятися аутоантитіла проти власних лімфоцитів - лімфоцітотоксіческіе аутоантитіла, які у жінок зі звичним невиношуванням виявляються в 20,5% випадків, тоді як при фізіологічно протікає вагітності вони не виявляються.

Зменшення блокуючих властивостей сироватки пов'язують з сумісністю подружжя за антигенами системи HLA (Human leycocyteantigens). Система НLА або стара назва «головний комплекс гістосумісності» представляє собою групу генів, білки яких служать маркерами ідентичності на поверхні різних клітин, з якими Т-лімфоцити взаємодіють через власні рецептори в імунної реакції. Вперше вони були виявлені в реакції відторгнення трансплантата. HLA складається з групи генів I, II і III класів, розташованих на 6-ій хромосомі. Ця система має величезний поліморфізмом і тільки в межах однієї хромосоми, число можливих комбінацій її генів, становить 3x10 ⁶.

До I класу HLA відносять локуси HLA-AB і С - ці гени представляють сімейство пептидів, що реагує з Т-цитотоксичними (CD8 +) клітинами.

До II класу відносять локуси HU \ DP, -DQ і DR - вони в основному взаємодіють з Т-хелперами (СD4 +). Регіон III класу генів приймає основну участь в процесах запалення, містить аллели компонентів комплементу С2, С4 і Bf (пропердиновий фактор), а також TNF (чинник некрозу пухлини) і ряд ізоферментів. Крім того, нещодавно було відкрито, що I клас молекул також взаємодіє з NK клітинами, запобігаючи лізис клітин.

Велика група імуноглобулінів, подібних рецепторів NK клітин, виявлена на 19 хромосомі - це так звані некласичні локуси HLA-E, -F і G. Вони також беруть участь в імунних реакціях, а локус HLA-G плода експресується на трофобласті.

Алельні варіанти генів мають різну частоту народження. Ознака частоти алелі використовують як генетичний маркер ряду патологічних станів.

В останні роки досить інтенсивно вивчаються зв'язки системи HLA з різними захворюваннями. Так встановлено, що аутоімунні захворювання, такі як артрити, хвороба Рейтера в 95% спостерігаються у пацієнтів, у яких HLA В27 аллель, тобто майже в 20 разів частіше, ніж цей антиген зустрічається в популяції.

У 86,4% пацієнток з антифосфоліпідним синдромом визначається HLA DQ4. При наявності у чоловіка HLA DQ 201 - в 50% випадків буде анембріонія.

При наявності у подружжя HLA B14 необхідно обстежити на наявність гена адреногенитального синдрому; при HLA B18 велика ймовірність народження дитини з аномаліями розвитку.

При звичному невиношуванні відзначено збільшення частоти народження деяких алелей і HLA-фенотипів: А19, В8, В13, В15, В35, DR5, DR7 зустрічальність їх становить 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2% , 69,6% і 39,1% проти 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% і 22,7% відповідно у жінок з неускладненим перебігом вагітності.

Крім фенотипу HLA багато дослідників вважають, що сумісність подружжя за антигенами НLA грає дуже велику роль. Основна ідея в тому, що при сумісності по системі HLА не розвиваються антитіла, які відіграють роль блокуючого фактора. При сумісності подружжя по більш ніж 2 антигенів HLA ризик невиношування складає практично 100%.

Сумісність подружжя по системі HLA і її значення в репродукції протягом тривалого часу залишається в полі уваги імунологів і акушерів. Є цілий напрям по дослідженню ролі лімфоцітотерапіі в лікуванні звичного невиношування з використанням лімфоцитів батька або донора або тих і інших. Є багато прихильників цієї терапії.

У той же час є багато противників цієї терапії, які вважають, що сумісність навряд чи грає роль і лімфоцітотерапія не дає такого ефекту, який отримано у прихильників цієї терапії.

Різні результати отримані від методично різних підходів до вирішення цієї проблеми: різні групи хворих, різну кількість вводяться лімфоцитів, різні терміни вагітності, при яких проводять терапію, і т.д.

Є ще в літературі оригінальна точка зору з приводу системи HLA За даними Chiristiansen OB і співавт. (1996), ефект сумісності батьківських антигенів може бути неіммунологіческімі походження. В експериментах на зародках мишей автори показали існування летального рецесивного гена, тісно пов'язаного з HLA Зародки мишей, гомозиготні для певних алелей HLA, вмирають на різних стадіях ембріогенезу. HLA подібний комплекс може бути і у людей. Якщо це так, то батьківська сумісність по HLA може бути вторинною, що відбиває гомозиготность для ембріона по пов'язаному з HLA летального гену.

Подальші дослідження в цьому напрямку дозволять більш точно визначити місце HLA в системі репродукції.

[1], [2], [3], [4], [5]