Окситоцин, окситоцинові рецептори та ефективність збудження пологів і родостимуляції

Основна біологічна дія окситоцину у ссавців, як in vivo, так і in vitro, полягає у стимуляції скорочення м'язів матки та міоепітеліальних клітин, що оточують альвеоли молочної залози. Ще до того, як мічений окситоцин став доступним, було виявлено, що швидкість екскреції екзогенного окситоцину була значно вищою у годуючих самок щурів, ніж у негодуючих щурів, а розподіл ^eH -окситоцину в тканинах невагітних щурів показав, що матка має відносно високу спорідненість до окситоцину. Специфічні сайти зв'язування окситоцину були встановлені в матці, молочній залозі та інших органах-мішенях цього гормону. Таким чином, сайти зв'язування є невід'ємною частиною систем окситоцин-рецепторів матки та молочної залози.

Вважається, що про хімічну природу рецептора окситоцину майже нічого не відомо. Передбачається, що окситоцин діє на плазматичні мембрани, оскільки цей гормон змінює електрофізіологічний стан міометрія та молочних проток.

При вивченні впливу естрогенів на рецептори окситоцину в матці було показано, що естрогени викликають посилення спонтанних скорочень матки та утеротонічну активність окситоцину. Чутливість матки до дії окситоцину стає максимальною зі збільшенням концентрації ендогенних естрогенів як на стадії проеструсу, так і еструсу, що, ймовірно, пов'язано зі збільшенням кількості ділянок окситоцин-рецепторів у матці.

Матка жінки реагує на окситоцин протягом усієї вагітності. Чутливість матки до цього гормону зростає в міру прогресування вагітності, досягаючи максимуму безпосередньо перед або під час пологів. Це може бути пов'язано зі збільшенням рівня естрогену в крові під час вагітності, і сигналом до початку пологів є не саме збільшення окситоцину в крові, а здатність матки реагувати на це збільшення.

Циклічний АМФ та кальцій, очевидно, відіграють певну роль у механізмах дії окситоцину. Окситоцин може збільшувати надходження позаклітинного Ca2 ⁺ та стимулювати вивільнення цього іона з внутрішньоклітинних депо.

Джерело постачання Ca2 ⁺, ймовірно, визначається електрохімічним станом матки. Наприклад, позаклітинний Ca2 ⁺, здається, стимулює скорочення деполяризованого міометрія, тоді як внутрішньоклітинний Ca2 ⁺ стимулює скорочення поляризованого міометрія. Точні механізми дії окситоцину ще належить визначити.

У зв'язку з цим інтерес представляє рівень екзогенного окситоцину в крові. Фукс та ін. порівнювали рівні окситоцину при спонтанних та окситоцин-індукованих пологах. Рівні окситоцину в плазмі крові не відрізнялися в обох групах при розкритті вічка матки 2 см та 4 см. Починаючи з розкриття вічка матки 4-6 см, 7-9 см та 10 см, відзначалося статистично значуще збільшення концентрації окситоцину в плазмі крові як при спонтанних, так і при окситоцин-індукованих пологах з частотою інфузій 4-6, 7-9 та 10-16 міліодиниць/хв (мОд/хв) відповідно. Аміко та ін. (1984) вивчали рівень окситоцину в плазмі крові 11 породіль зі слабкими пологами. Базальний рівень окситоцину коливався в діапазоні 0,4-5,94 пг/мл. Цим породіллям вводили синтетичний окситоцин з поступовим збільшенням частоти інфузій на 1 міліодиницю/хв, при цьому постійний рівень окситоцину в плазмі крові досягався через 40 хв. Було виявлено лінійну залежність між дозою введеного окситоцину та середнім рівнем окситоцину в плазмі крові у відповідних одиницях.

Поряд із визначенням рівня окситоцину в плазмі крові, важливим моментом є визначення чутливості матки до окситоцину. Остання значно варіюється у різних пацієнток і чутливість матки до окситоцину поступово зростає до кінця вагітності, досягаючи максимуму при доношеній вагітності та продовжує зростати навіть під час пологів. Таким чином, навіть при відносно постійному рівні окситоцину в плазмі крові, активність матки зростає в динаміці вагітності.

Довгий час вважалося, що окситоциназа в крові матері запобігає досягненню порогового рівня окситоцину, що циркулює, під час вагітності. Однак ця гіпотеза не була підтверджена. К. Н. Сміт у Лондоні розробив окситоциновий тест і показав, що максимальна чутливість матки до окситоцину досягається в день пологів, що відбувалося паралельно з дозріванням шийки матки, хоча невідомо, чи існує зв'язок між чутливістю матки та дозріванням шийки матки.

Встановлено зв'язок між рівнем стероїдів у крові та чутливістю матки до окситоцину. Так, кортизол, естрадіол та дегідроепіандростерон сульфат підвищуються, а прогестерон знижує чутливість матки до окситоцину. Показано, що стероїдні гормони, зокрема естрогени, здатні змінювати клітинний метаболізм, проникність мембран, активність ферментів, впливати на генетичний апарат клітин-мішеней та впливати на перекисне окислення ліпідів, будучи антигіпоксантами. Біотрансформація стероїдних гормонів естрогенного ряду в еритроцитах можлива шляхом пероксидазної реакції.

Рецептори окситоцину. Матка деяких видів тварин (щурів, кроликів) та людини містить рецептори окситоцину. Незважаючи на те, що окситоцин є найпотужнішим і специфічним утеротропним агентом, участь окситоцину в активації матки у людей під час пологів довгий час була під питанням, оскільки багатьом дослідникам не вдалося виявити підвищення рівня окситоцину в крові породіль.

Значне збільшення кількості рецепторів окситоцину в міометрії може призвести до активації матки без зміни рівня окситоцину в плазмі. На початку пологів концентрація рецепторів окситоцину значно вища, ніж без пологів. Починаючи з розширення зіва матки на 7 см або більше, а також за відсутності ефекту стимуляції пологів, була виявлена низька концентрація рецепторів окситоцину. Найнижча концентрація рецепторів окситоцину була виявлена на початку другого періоду пологів. Цікаво відзначити, що концентрації рецепторів окситоцину в області дна, тіла та нижнього сегмента матки не відрізнялися. Перешийок або нижня частина нижнього сегмента матки мали значно нижчі концентрації рецепторів окситоцину, а шийка матки – ще нижчі. Встановлений чіткий градієнт концентрації рецепторів окситоцину від дна до шийки матки забезпечує молекулярну основу для прямої організації скоротливих сил матки. Відносну неактивність нижнього сегмента можна пояснити низькою концентрацією рецепторів окситоцину. У децидуальній тканині вони були подібні до міометрія як за розміром, так і за розподілом. Це дивно, оскільки децидуальна тканина не є скоротливою. Однак, децидуальна оболонка дуже активно синтезує простагландини серії E2, F2a _, і було встановлено, що окситоцин стимулює синтез простагландинів у децидуальній оболонкі. Цей ефект, хоча доказів цього мало, все ж, очевидно, опосередковується високою концентрацією рецепторів окситоцину.

Вважається, що чутливість міометрія до окситоцину значно підвищується в присутності невеликої кількості простагландинів, і що стимульовані окситоцином скорочення міометрія супроводжуються вивільненням простагландинів; цей ефект блокується інгібітором простагландинсинтетази індометацином. Відсутність цього механізму цілком може пояснювати нечутливість матки до окситоцину під час вагітності, а вивільнення простагландинів може пояснювати високу чутливість до окситоцину під час пологів. Це також може пояснити помітне підвищення чутливості до окситоцину, яке відбувається при розриві плодових оболонок і супроводжується місцевим вивільненням простагландинів.

Хоча клінічне застосування окситоцину вже має бути добре зрозумілим, слід повторити кілька його відмінних рис, оскільки вони забуваються в умовах постійно мінливого середовища акушерської практики.

Матка людини дуже нечутлива до окситоцину під час вагітності. Ця відсутність чутливості, ймовірно, є наслідком наявності інтактної плаценти, яка виробляє велику кількість прогестерону, і може бути пов'язана з дуже низьким рівнем локального синтезу простагландинів. Як наслідок, окситоцин є марним як основний засіб для викликання аборту або для лікування пузырного заносу чи завмерлого аборту. «Стартовий естроген» не застосовується при внутрішньоутробній загибелі плода, яка відбувається з інтактними плодовими оболонками; окситоцин стає ефективним лише через 3-4 тижні після смерті плода, коли плацента перестала функціонувати, або після амніотомії, яка активує локальне вивільнення простагландинів. Аналогічно, окситоцин неефективний для «дозрівання» шийки матки до розриву плодових оболонок. З іншого боку, окситоцин може бути ефективним для посилення дії ергометрину, сприяючи скороченням матки після аборту або пологів. Було вивчено вплив окситоцину на метаболізм фосфоінозитидів у скорочуючій смужці ізольованого міометрія людини, і було виявлено, що цей ефект є універсальним і проявляється як поза, так і під час вагітності. Спонтанна скоротлива активність міометрія модулюється фосфоінозитидною системою.

Неоміцин (0,5 мМ), інгібітор метаболізму фосфоінозитидів, зменшував амплітуду спонтанних та індукованих окситоцином (10 МО/мл) скорочень. Однак збільшення концентрації окситоцину (10 МО/мл) знову викликало скорочення міометріальної смужки. Для роботи зі смужками з невагітного міометрія потрібна була вища концентрація окситоцину (10 МО/мл). Неоміцин (0,5 мМ) не впливав на дію активаторів протеїнкінази С. Гліцерин викликав збільшення частоти скорочень, а форболовий ефір індукував тривалий тонічний компонент. Ставроспорин, блокатор протеїнкінази С, зменшував амплітуду та частоту як спонтанних, так і індукованих окситоцином скорочень міометрія. Було виявлено конкурентний вплив ставроспорину та форболового ефіру на протеїнкіназу С.

Підвищення внутрішньоклітинного рівня Ca є одним із наслідків гідролізу фосфоінозитидів. Коли кальцієві канали блокувалися верапамілом (1 мкМ) та іони Ca у розчині зменшувалися, спонтанні та індуковані окситоцином скорочення міометрія завжди пригнічувалися. Ці експериментальні дані також підтверджуються клінічними спостереженнями за аномаліями пологової діяльності у першородящих жінок. Висока частота аномалій пологової діяльності виявлена серед першородящих жінок, соматичний та акушерський анамнез яких був неускладненим, що свідчить про зміни в багатьох ланках, що регулюють скоротливість матки. З'ясування патогенетичних механізмів розвитку аномалій пологової діяльності у першородящих жінок вимагає поглиблених наукових досліджень, включаючи гормональні, біохімічні та електрофізіологічні методи.

Вивчаючи біомеханіку ефективних пологових перейм, він вважає, що зовнішня робота з деформаційної реконструкції шийки матки в першому періоді пологів є невід'ємною похідною від взаємозалежної взаємодії низки функціонально-морфологічних та фізіологічних явищ:

• повне зняття блокади «гіпертрофії спокою» з міоцитів з активацією їх спонтанної скоротливої активності;
• функціональна однорідність скоротливих одиниць міометрія, які перебувають у безпосередньому механічному зв'язку одна з одною;
• оптимальний ступінь стійкості тканин шийки матки до деформації;
• формування двох функціонально ізольованих гідравлічних порожнин у породільній матці;
• відкладення та ексфузія крові із судинних резервуарів матки зі змінами внутрішньопорожнинних об'ємів її функціональних відділів.

Відомо, що чутливість міометрія підвищується в останні дні вагітності, і біохімічним еквівалентом цього підвищення чутливості є збільшення кількості рецепторів окситоцину в міометрії. Таким чином, можна постулювати, що окситоцин бере участь у процесах, що відповідають за розвиток пологової діяльності, причому раптове збільшення кількості рецепторів окситоцину в міометрії та децидуальній оболонці спостерігається незадовго до закінчення вагітності. Використовуючи спеціально розроблену методику дуже тонких смужок міометрія людини з поперечним перерізом 2,2 - 10³ ^мм² та 6,1 - 10⁻³ ^мм², ^було виявлено, що максимальна амплітуда скорочень, викликаних окситоцином, була найвищою порівняно з простагландином F2a _{та дещо меншою}^, ніж та, що викликана простагландином E2.

Ряд сучасних експериментальних досліджень показав, що фізіологічне значення активності матки на ранніх термінах невідоме. Так, на ранніх термінах вагітності виявлено високу концентрацію окситоцину в плазмі крові овець, що не призводить до підвищення активності міометрія. Це можна пояснити низьким рівнем рецепторів окситоцину в міометрії на цих термінах. Вони стимулюють скорочення матки у овець і мають перше значення в процесі пологів, тоді як рецептори окситоцину в ендометрії овець опосередковують гуморальну відповідь – вивільнення простагландину _F2a.

Концентрація рецепторів окситоцину залишається низькою протягом усієї вагітності та раптово зростає за кілька годин до пологів, залишається на максимальному рівні під час пологів, а потім знижується до допологового рівня через 1–2 дні після пологів. Також було виявлено позитивну кореляцію між концентрацією рецепторів окситоцину та активністю матки, виміряною в одиницях Монтевідео. Таким чином, чутливість матки до окситоцину регулюється концентрацією рецепторів окситоцину. Крім того, матка людини відносно нечутлива до окситоцину на ранніх термінах вагітності, але стає дуже чутливою до нього безпосередньо перед пологами. Для викликання скорочень матки на 7 тижні вагітності необхідне 50–100-кратне збільшення дози окситоцину порівняно з доношеною вагітністю.

Відповідно до змін чутливості міометрія до окситоцину, концентрація рецепторів окситоцину була низькою в невагітній матці, потім відзначалося збільшення їх концентрації на 13-17 тижнях вагітності та потім 10-кратне збільшення на 28-36 тижнях вагітності. Безпосередньо перед пологами рівень рецепторів окситоцину додатково зростає на 40%. На ранніх термінах вагітності спостерігається лише 2-кратне збільшення їх концентрації, а під час пологів кількість рецепторів окситоцину в міометрії збільшується в ISO разів порівняно з такою у невагітних жінок.

Важливо зазначити, що концентрація рецепторів окситоцину була значно нижчою у тих вагітних, у яких індукція пологів окситоцином була неефективною, а також у переношених вагітностях.

Серцево-судинні побічні ефекти окситоцину мінімальні при внутрішньовенному введенні у великих дозах. Однак водна інтоксикація та енцефалопатія все ще виникають через нерозуміння того, що окситоцин має антидіуретичний ефект при введенні у великих дозах, і що при його використанні необхідний суворий контроль споживання рідини та електролітного балансу. Водна інтоксикація характеризується нудотою, блюванням, анорексією, збільшенням ваги та млявістю. Зараз загальновизнано, що внутрішньом'язовий, назальний та пероральний шляхи введення окситоцину є неприйнятними під час пологів і пов'язані з певним ризиком розриву матки. Той факт, що простагландини значно підвищують чутливість матки до окситоцину, досі не повністю оцінений в акушерській практиці, і випадки розриву матки спостерігалися у жінок, які отримували повні дози окситоцину після введення простагландинів для прискорення дозрівання та розкриття шийки матки.

Було синтезовано та випробувано в експериментах дуже велику кількість аналогів окситоцину. Жоден з них не показав чітких переваг над окситоцином у клінічній практиці.

Протипоказаннями для призначення утеротонічних препаратів є:

• невідповідність розмірів плода та тазу матері (анатомічно та клінічно вузький таз);
• наявність рубця на матці після попередніх операцій (кесарів розтин, енуклеація міоматозних вузлів, метропластика тощо);
• втома породіллі під час пологів;
• неправильні положення та передлежання плода;
• внутрішньоутробний дистрес плода;
• повне передлежання плаценти;
• відшарування нормально та низько розташованої плаценти;
• наявність вагінального стенозу, рубця після загоєного розриву промежини третього ступеня та інших рубцевих змін у м’яких родових шляхах;
• дистопія шийки матки, атрезія та рубцеві зміни;
• алергічна непереносимість окситотичних засобів.

Введення окситоцину слід починати з 0,5-1,0 мМО/хв, і якщо ретельна оцінка не виявить ознак гіперстимуляції або загрозливого стану плода, то дозу препарату можна періодично збільшувати на 0,5 мМО/хв з перервою 20-30 хвилин. У більшості породіль ефект спостерігається при дозах окситоцину, що не перевищують 8 мМО/хв.