Антибіотики при пієлонефриті

Антибіотики при пієлонефриті повинні мати високі бактерицидні властивості, широкий спектр дії, мінімальну нефротоксичність та виводитися з сечею у високих концентраціях.

Використовуються такі препарати:

• антибіотики;
• нітрофурани;
• нефторовані хінолони (похідні налідиксової та піпемідової кислот);
• Похідні 8-гідроксихіноліну;
• сульфаніламіди;
• рослинні уроантисептики.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Антибіотики, що використовуються при лікуванні пієлонефриту

Основою антибактеріального лікування є антибіотики, і серед них бета-лактамна група: амінопеніциліни (ампіцилін, амоксицилін) характеризуються дуже високою природною активністю проти кишкової палички, протея, ентерококів. Їх основним недоліком є сприйнятливість до дії ферментів - бета-лактамаз, що продукуються багатьма клінічно значущими патогенами. Наразі амінопеніциліни не рекомендуються для лікування пієлонефриту (за винятком пієлонефриту у вагітних) через високий рівень резистентних штамів кишкової палички (понад 30%) до цих антибіотиків. Тому препаратами вибору для емпіричної терапії є захищені пеніциліни (амоксицилін + клавуланат, ампіцилін + сульбактам), які мають високу активність як проти грамнегативних бактерій, що продукують бета-лактамази, так і проти грампозитивних мікроорганізмів, включаючи пеніцилін-резистентний золотистий штам та коагулазонегативні стафілококи. Рівень резистентності штамів кишкової палички до захищених пеніцилінів невисокий. Амоксицилін + клавуланат призначають перорально по 625 мг 3 рази на день або парентерально по 1,2 г 3 рази на день протягом 7-10 днів.

«Флемоклав Солютаб» – інноваційна лікарська форма амоксициліну з клавулановою кислотою. Препарат належить до групи інгібітор-захищених амінопснінілінонів та має доведену ефективність при інфекціях нирок та нижніх відділів сечостатевого тракту. Дозволено для застосування дітям з 3 місяців та вагітним жінкам.

Таблетка Солютаб сформована з мікросфер, захисна оболонка яких захищає вміст від дії шлункового соку та розчиняється лише при лужному значенні pH, тобто у верхніх відділах тонкого кишечника. Це забезпечує препарату Флемоклав Солютаб найповніше всмоктування активних компонентів порівняно з аналогами. При цьому вплив клавуланової кислоти на кишкову мікрофлору залишається мінімальним. Достовірне зниження частоти побічних реакцій на препарат (особливо діареї) при застосуванні Флемоклаву Солютаб у дітей та дорослих підтверджено клінічними дослідженнями.

Форма препарату «Флемоклав Солютаб» (дисперсні таблетки) забезпечує зручність використання: таблетку можна приймати цілою або розчиненою у воді, або приготувати у вигляді сиропу чи суспензії з приємним фруктовим смаком.

При ускладнених формах пієлонефриту та підозрі на інфекцію, спричинену Pseudomonas aeruginosa, можна використовувати карбоксипеніциліни (карбеніцилін, тикарцилін) та уреїдопеніциліни (піперацилін, азлоцилін). Однак слід враховувати високий рівень вторинної резистентності цього збудника до цих препаратів. Протипсевдомонадні пеніциліни не рекомендуються для застосування як монотерапії, оскільки під час лікування можливий швидкий розвиток резистентності мікроорганізмів, тому застосовуються комбінації цих препаратів з інгібіторами бета-лактамаз (тикарцилін + клавуланова кислота, піперацилін + тазобактам) або в поєднанні з аміноглікозидами чи фторхінолонами. Препарати призначають при ускладнених формах пієлонефриту, тяжких госпітальних інфекціях сечовивідних шляхів.

Поряд з пеніцилінами широко використовуються й інші бета-лактами, насамперед цефалоспорини, які накопичуються в нирковій паренхімі та сечі у високих концентраціях і мають помірну нефротоксичність. Цефалоспорини наразі посідають перше місце серед усіх антимікробних засобів за частотою застосування у пацієнтів стаціонару.

Залежно від спектру антимікробної дії та ступеня резистентності до бета-лактамаз, цефалоспорини поділяються на чотири покоління. Цефалоспорини першого покоління (цефазолін та ін.) не використовуються при гострому пієлонефриті через обмежений спектр їхньої активності (переважно грампозитивні коки, включаючи пеніцилін-резистентний золотистий стафілокок). Цефалоспорини другого покоління (цефуроксим та ін.) характеризуються ширшим спектром активності, включаючи кишкову паличку та ряд інших ентеробактерій. Вони використовуються в амбулаторній практиці для лікування неускладнених форм пієлонефриту. Часто дія цих препаратів ширша, ніж у препаратів першого покоління (цефазолін, цефалексин, цефрадин та ін.). При ускладнених інфекціях цефалоспорини 3-го покоління використовуються як для перорального застосування (цефіксим, цефтибутен та ін.), так і для парентерального введення (цефотаксим, цефтріаксон та ін.). Останній характеризується довшим періодом напіввиведення та наявністю двох шляхів виведення – із сечею та жовчю. Серед цефалоспоринів 3-го покоління деякі препарати (цефтазидим, цефоперазон та інгібітор-захищений цефалоспорин цефоперазон + сульбактам) активні проти Pseudomonas aeruginosa. Цефалоспорини 4-го покоління (цефепім), зберігаючи властивості препаратів 3-го покоління проти грамнегативних ентеробактерій та Pseudomonas aeruginosa, більш активні проти грампозитивних коків.

При лікуванні ускладнених форм пієлонефриту, серйозних внутрішньолікарняних інфекцій використовуються аміноглікозиди (гентаміцин, нетилміцин, тобраміцин, амікацин), які мають потужну бактерицидну дію на феміногеннегативні бактерії, включаючи Pseudomonas aeruginosa, будучи препаратами вибору. У важких випадках їх поєднують з пеніцилінами, цефалоспоринами. Особливістю фармакокінетики аміноглікозидів є їх погане всмоктування у шлунково-кишковому тракті, тому їх вводять парентерально. Препарати виводяться нирками у незміненому вигляді; при нирковій недостатності необхідна корекція дози. Основними недоліками всіх аміноглікозидів є виражена ототоксичність та нефротоксичність. Частота втрати слуху сягає 8%, ураження нирок (неолігурична ниркова недостатність; зазвичай оборотна) - 17%, що диктує необхідність контролю рівня калію, сечовини та креатиніну сироватки крові під час лікування. Через доведену залежність тяжкості побічних реакцій від рівня концентрації препарату в крові, пропонується вводити повну добову дозу препаратів одноразово; при такому ж режимі дозування ризик нефротоксичної дії зменшується.

Факторами ризику розвитку нефротоксичності при застосуванні аміноглікозидів є:

• старість;
• багаторазове застосування препарату з інтервалами менше року;
• хронічна діуретична терапія;
• спільне застосування з цефалоспоринами у високих дозах.

В останні роки препаратами вибору при лікуванні пієлонефриту, як в амбулаторних, так і в стаціонарних умовах, вважаються фторхінолони першого покоління (офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), які активні проти більшості збудників сечостатевої системи та мають низьку токсичність, тривалий період напіввиведення, що дає можливість приймати 1-2 рази на день; вони добре переносяться пацієнтами, створюють високі концентрації в сечі, крові та тканині нирок, можуть застосовуватися перорально та парентерально (за винятком норфлоксацину: його застосовують тільки перорально).

Нове (2-ге) покоління фторхінолонів (запропоновані до використання після 1990 року): левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин – проявляють значно вищу активність проти грампозитивних бактерій (перш за все пневмококів), тоді як їх активність проти грамнегативних бактерій не поступається раннім (за винятком Pseudomonas aeruginosa).

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Ципрофлоксацин при пієлонефриті

Ципрофлоксацин має найвищу активність проти P. aeruginosa.

Ципрофлоксацин (Ципринол) – це системний фторхінолон із широким спектром антимікробної дії. Він має бактерицидну дію на більшість грамнегативних та деякі фампопозитивні мікроорганізми. Деякі внутрішньоклітинні патогени помірно чутливі до ципрофлоксацину in vitro.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Дозування

Таблетки приймають цілими, запиваючи невеликою кількістю рідини. Для внутрішньовенного введення найкраще використовувати коротку інфузію (60 хв).

При тяжких ускладнених інфекціях та залежно від збудника (наприклад, інфекція P. aeruginosa) добову дозу можна збільшити до 750 мг 3 рази перорально або до 400 мг 3 рази внутрішньовенно.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Показання

• Бактеріальні інфекції сечовивідних та нижніх дихальних шляхів, вуха, горла та носа, кісток та суглобів, шкіри, м’яких тканин, статевих органів.
• Профілактика інфекцій під час хірургічних втручань, зокрема в урології, гастроентерології (у комбінації з метронідазолом) та ортопедичній хірургії.
• Бактеріальна діарея.
• Абдомінальні та гепатобіліарні інфекції.
• Важкі системні інфекції.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до препарату або інших хінолонів.
• Вагітність та грудне вигодовування.
• Застосування ципрофлоксацину дітям та підліткам у період росту не рекомендується.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Пакет

10 таблеток по 250 мг, 500 мг або 750 мг; інфузійний розчин (конц.) 100 мг у 10 мл № 5 (ампула); інфузійний розчин 200 мг у 100 мл № 1 (флакон).

У більшості випадків пієлонефриту фторхінолони застосовують перорально; при важких формах та генералізованих інфекціях – парентерально (можлива ступінчаста терапія).

Емпірична антибактеріальна терапія пієлонефриту

Гострий пієлонефрит або загострення хронічного (легкої та середньої тяжкості) - поза лікарнею (амбулаторно)

Препарати вибору	Альтернативні препарати
Амоксицилін + клавуланова кислота перорально 375-625 мг 3 рази на день Левофлоксацин перорально 250 мг один раз на день Ломефлоксацин перорально 400 мг один раз на день Норфлоксацин перорально 400 мг 2 рази на день Офлоксацин перорально 200 мг 2 рази на день Пефлоксацин перорально 400 мг 2 рази на день Ципрофлоксацин перорально 250 мг 2 рази на день	Ко-тримоксазол перорально 480 мг 2 рази на день після їжі Цефіксим перорально 400 мг один раз на день Цефтибутен перорально 400 мг один раз на день Цефуроксим перорально 250 мг 2 рази на день

Пієлонефрит (важкі та ускладнені форми) - стаціонар

Амоксицилін + клавуланова кислота внутрішньовенно по 1,2 г 3 рази на день, перорально по 625 мг 3 рази на день Левофлоксацин внутрішньовенно 500 мг один раз на день, перорально 500 мг один раз на день Офлоксацин внутрішньовенно 200 мг 2 рази на день, перорально 200 мг 2 рази на день або Пефлоксацин внутрішньовенно 400 мг 2 рази на день, перорально 400 мг 2 рази на день або Ципрофлоксацин внутрішньовенно 200 мг 2 рази на день, перорально 250 мг 2 рази на день

Гентаміцин внутрішньовенно або внутрішньом'язово 80 мг 3 рази на день [3-4 мг/(кг х день)], або Тикарцилін + клавуланова кислота внутрішньовенно по 3,2 г 3-4 рази на день або Іміпенем + циластин внутрішньом'язово по 500 мг 2 рази на день або Цефотаксим внутрішньовенно або внутрішньом'язово 1-2 г 2-3 рази на день або Цефтазидим внутрішньовенно або внутрішньом'язово 1-2 г 2-3 рази на день або Цефтриаксон внутрішньовенно або внутрішньом'язово 1-2 г один раз на день Цефоперазон внутрішньовенно 2 г 2-3 рази на день

Період напіввиведення різних фторхінолонів коливається від 3-4 годин (норфлоксацин) до 18 годин (пефлоксацин).

У разі порушення функції нирок період напіввиведення офлоксацину та ломефлоксацину найбільш суттєво подовжується. У разі тяжкої ниркової недостатності необхідна корекція дози всіх фторхінолонів, а у разі порушення функції печінки – пефлоксацину.

Під час гемодіалізу фторхінолони виводяться в невеликих кількостях (офлоксацин – 10-30%, решта – менше 10%).

При спільному призначенні ципрофлоксацину, норфлоксацину та пефлоксацину з препаратами, що ощелачують сечу (інгібітори карбоангідрази, цитрати, бікарбонат натрію), підвищується ризик кристалурії та нефротоксичної дії.

Можливі, але дуже рідкісні (0,01-0,001%) побічні реакції включають запальні реакції сухожиль (пов'язані з порушенням синтезу пептидгліканів у структурі сухожилля), тендиніт та тендовагініт (частіше ахіллового сухожилля, рідше плечового суглоба), у зв'язку з чим рекомендується застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку, які проходять гормональну терапію. У пацієнтів з цукровим діабетом може розвинутися гіпо- або гіперглікемія.

Фторхінолони не дозволені для застосування вагітним жінкам та дітям віком до 16 років через ризик хондротоксичності. Фторхінолони можуть бути призначені дітям за життєво важливими показаннями (важкі інфекції, спричинені штамами бактерій з множинною лікарською стійкістю).

При лікуванні особливо важких ускладнених форм пієлонефриту резервними препаратами з надшироким спектром дії та стійкістю до дії більшості бета-лактамаз є карбапенеми (іміпенем + циластатин, меропенем). Показаннями до застосування карбапенемів є:

• генералізація інфекції;
• бактеріємія;
• сепсис;
• полімікробна інфекція (поєднання грамнегативних аеробних та анаеробних мікроорганізмів);
• наявність атипової флори;
• неефективність раніше застосовуваних антибіотиків, включаючи бета-лактами.

Клінічна ефективність карбапенемів становить 98-100%. Карбапенеми є препаратом вибору для лікування інфекцій, спричинених резистентними штамами мікроорганізмів, насамперед Klebsiella spp. або E. coli, що продукують бета-лактамази розширеного спектру дії, а також хромосомними бета-лактамазами класу С (Enterobacter spp. тощо), які найчастіше зустрічаються у відділеннях інтенсивної терапії та відділеннях трансплантації органів. Як альтернативу ерадикації ентеробактерій, що продукують бета-лактамази розширеного спектру дії, можливе використання захищених бета-лактамів (тикарцилін + клавуланова кислота, піперацилін + тазобактам) або цефепіму (оптимально при встановленні чутливості до них). Слід пам'ятати, що карбапенеми не активні проти метицилін-резистентних стафілококів, а також атипових збудників - хламідій та мікоплазм.

Поряд з антибіотиками, при лікуванні пієлонефриту використовуються й інші протимікробні засоби, які вводяться в схеми тривалої терапії після припинення прийому антибіотиків, іноді призначаються в поєднанні з ними, частіше для запобігання загостренням хронічного пієлонефриту. До них належать:

• нітрофурани (нітрофурантоїн, фуразидин);
• 8-оксихіноліни (нітроксолін);
• налідиксова та піпемідова кислоти;
• комбіновані антимікробні препарати (ко-тримоксазол).

PH сечі може суттєво впливати на антимікробну активність деяких препаратів. Підвищена активність у кислому середовищі (pH < 5,5) відзначена для амінопеніцилінів, нітрофуранів, оксихінолінів, налідиксової кислоти, а в лужному – для аміноглікозидів, цефалоспоринів, напівсинтетичних пеніцилінів (карбеніцилін), сульфаніламідів, макролідів (еритроміцин, кліндаміцин).

За наявності хронічної ниркової недостатності можна призначати антибіотики, що метаболізуються в печінці, у звичайній дозі: азитроміцин, доксициклін, пефлоксацин, хлорамфенікол, цефаклор, цефоперазон, еритроміцин. Не рекомендується призначати аміноглікозиди, тетрацикліни, нітрофурани, ко-тримоксазол. Слід враховувати, що нефротоксичність різних препаратів зростає за умов застосування діуретиків та при нирковій недостатності.

[ 28 ], [ 29 ]

Критерії ефективності антибіотиків при пієлонефриті

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Ранні критерії (48-72 години)

Позитивна клінічна динаміка:

• зниження температури;
• зменшення проявів інтоксикації;
• покращення загального самопочуття;
• нормалізація функціонального стану нирок;
• стерильність сечі після 3-4 днів лікування.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Пізні критерії (14-30 днів)

Стійка позитивна клінічна динаміка:

• відсутність рецидивів лихоманки;
• відсутність ознобу протягом 2 тижнів після завершення антибактеріальної терапії;
• негативні результати бактеріологічного дослідження сечі на 3-7-й день після закінчення антибактеріальної терапії.

Остаточні критерії (1-3 місяці)

Відсутність рецидивуючих інфекцій сечовивідних шляхів протягом 12 тижнів після завершення антибактеріального лікування пієлонефриту.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]