Хіміотерапія при раку шлунка

Лікування раку шлунка на перших двох стадіях (рідше на третій) проводиться хірургічним шляхом. Як правило, хіміотерапію призначають після операції. Іноді протипухлинні препарати призначають перед операцією.

Таблетки, крапельниці або ін'єкції знищують пухлинні клітини, знижують ризик метастазування, мінімізують кількість рецидивів та продовжують життя пацієнта.

У сучасній медицині хіміотерапія раку шлунка поділяється на такі напрямки:

• допоміжне застосування фармакологічних засобів після радикальної операції;
• неоад'ювантне застосування препаратів перед операцією з подальшою внутрішньочеревною терапією;
• Хіміотерапія при дисемінованому раку шлунка.

Метою операції є видалення уражених тканин з можливим видаленням частини шлунка та прилеглих лімфатичних вузлів для запобігання утворенню метастазів. Стан пацієнтів з неоперабельними пухлинами покращується за допомогою паліативної хірургії.

Прийом протипухлинних препаратів перед операцією допомагає зменшити вогнище пухлини та полегшує операцію. Післяопераційна хіміотерапія знижує ризик рецидиву ракових клітин та поширення злоякісного процесу на інші органи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Показання до хіміотерапії при раку шлунка

Протипухлинну терапію призначають у таких випадках:

• з метою підготовки до хірургічного лікування або в поєднанні з ним;
• коли ракові клітини розростаються на внутрішній поверхні очеревини;
• якщо виявлені метастази в печінці;
• зменшити розмір неоперабельної пухлини;
• за необхідності полегшити стан пацієнта, знявши онкологічні симптоми.

Показання до хіміотерапії раку шлунка залежать від типу пухлини, стадії ракового процесу та можливості хірургічного втручання. У зв'язку з вищезазначеним, хіміотерапію раку шлунка поділяють на:

• незалежні – призначаються неоперабельним пацієнтам, коли неможливо видалити пухлину, є множинні метастази або пацієнт сам відмовляється від операції. У цьому випадку протипухлинні препарати покращують якість життя пацієнта, зменшуючи негативні прояви захворювання, продовжують життя, а також пригнічують розвиток ракових клітин та поширення метастазів;
• неоад'ювантна та ад'ювантна (до та після операції) – у першому випадку лікування сприяє зменшенню площі патологічного ураження та полегшенню перебігу хірургічного втручання. Метою післяопераційного медикаментозного лікування є виключення рецидиву шляхом ліквідації мікро/макрометастазів;
• паліативний – рекомендований при поширеному раку шлунка (вводиться внутрішньовенно або за допомогою інфузійного насоса);
• внутрішньочеревне – показанням до вкрай рідкісного впливу є діагностика пухлинних клітин всередині черевної порожнини в поєднанні з асцитом (скупченням рідини). Ліки доставляють безпосередньо катетером, після видалення рідкого вмісту. Паралельно застосовуються протиблювотні засоби;
• фармакологічні інфузії в печінкову артерію – необхідні при виявленні метастазів у печінці. Маніпуляція, яка вважається експериментальною, проводиться під загальним наркозом. Таке введення дозволяє доставляти препарати через невеликий розріз на очеревині безпосередньо до печінки, ураженої метастазами.

Ад'ювантна хіміотерапія раку шлунка

Головною метою ад'ювантної хіміотерапії є вплив на процес мікрометастазування після видалення первинної пухлини шлунка та макрометастазів, локалізованих у сусідніх лімфатичних вузлах. Успіх лікування оцінюється за показниками медіани виживання та тривалості життя серед досліджуваної групи пацієнтів.

У клінічній практиці ад'ювантна хіміотерапія раку шлунка є нестандартним підходом, що пояснюється відсутністю ефективних фармакологічних препаратів та схем лікування пухлин шлунка. На жаль, на сьогоднішній день усі доступні комбінації лікування операбельного раку шлунка з метастазами, коли пухлина проникає за межі підслизового шару, забезпечують п'ятирічну медіану виживання лише 20-30% випадків.

Згідно з рандомізованими дослідженнями на основі 5-фторурацилу, які проводилися по всьому світу, не вдалося виявити чіткої переваги комбінованого лікування. Неможливість зафіксувати відмінності у виживаності пояснюється недостатньою кількістю пацієнтів у досліджуваних групах. Однак дані японських вчених свідчать про те, що хіміотерапія раку шлунка в післяопераційному періоді покращує трирічну виживаність майже на 12%. З іншого боку, близько 30% пацієнтів не змогли завершити 12 місяців терапії пероральним фторпіримідином S1 через очевидну токсичність. Згідно з результатами аналогічних метааналізів, ад'ювантна хіміотерапія раку шлунка знизила загальний ризик смертності в середньому на 4%.

Необхідність ад'ювантної внутрішньочеревної хіміотерапії зумовлена кількістю післяопераційних рецидивів у вигляді перитонеальних метастазів. Хіміотерапевтичні препарати (5-фторурацил, цисплатин та мітоміцин) вводяться через катетер або шляхом гіпертермічної перфузії безпосередньо в черевну порожнину.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Курс хіміотерапії при раку шлунка

Стосовно резектабельного раку шлунка після радикальної операції протягом тривалого періоду діє тактика суворого динамічного спостереження. Результати останніх міжнародних досліджень свідчать про те, що пацієнтам з місцево-поширеним раком шлунка, за відсутності протипоказань, рекомендується проводити комбіноване лікування за одним із наступних трьох варіантів:

• ад'ювантна терапія – післяопераційний курс хіміотерапії раку шлунка, який вводиться через 4-6 тижнів після операції за відсутності тяжких ускладнень та після нормалізації клінічних і лабораторних показників. Програма XELOX (CAPOX) (пероральна комбінація кселоди та оксаліплатину) або FOLFOX (комбінація 5-фторурацилу/лейковорину та внутрішньовенного оксаліплатину) застосовується протягом шести місяців. Якщо є протипоказання до застосування оксаліплатину, то можливе шестимісячне лікування капецитабіном;
• періопераційна терапія – проводять 2-3 курси поліхіміотерапії відповідно до схем CF (цисплатин + 5-фторурацил), ECF (епірубіцин + цисплатин + 5-фторурацил) або ECX (епірубіцин + цисплатин + капецитабін). Якщо немає ознак нерезектабельності, то показано хірургічне втручання з наступними 3-4 циклами аналогічної хіміотерапії (загалом 6 курсів);
• післяопераційна хіміопроменева терапія:
  • протягом 5 днів – 5-фторурацил 425 мг/м2 ^та лейковорин 20 мг/ ^м2;
  • з 28-го дня променева терапія 45 г (5 днів на тиждень протягом 5 тижнів фракціями по 1,8 г) + 5 фторурацилу 400 мг/м2 ^та лейковорин 20 мг/м2 ^у перші 4 та останні 3 дні променевої терапії;
  • Після завершення променевої терапії, через місяць, проводять ще 2 цикли: 5-фторурацил 425 мг/ ^м2 та лейковорин 20 мг/ ^м2 з 1-го по 5-й день з інтервалом 28 днів.

Схеми хіміотерапії при раку шлунка

Вибір програми протипухлинної терапії значною мірою залежить від загального стану пацієнта та клінічної картини. Наприклад, для молодих пацієнтів із загалом задовільним станом без ускладнень (відсутність кровотечі) рекомендуються схеми хіміотерапії з використанням платинових MEP. При лікуванні літніх пацієнтів та ослаблених осіб перевага надається схемам хіміотерапії ELF при раку шлунка, які менш токсичні та можуть проводитися в амбулаторних умовах.

[ 10 ], [ 11 ]

МІРА

• мітоміцин 5 мг/м2 внутрішньовенно у 1-й та 7-й дні;
• етопозид 60 мг/м2 внутрішньовенно на 4, 5, 6 дні;
• цисплатин 40 мг/м2 внутрішньовенно на 2-й та 8-й дні.

Терапевтичні курси кожні 4 тижні.

ЕЛФ

• етопозид 120 мг/м2 внутрішньовенно у 1-й, 2-й, 3-й дні;
• Лейковорин 30 мг/м2 внутрішньовенно у 1-й, 2-й, 3-й дні;
• 5-фторурацил 500 мг/м2 внутрішньовенно струменево у 1-й, 2-й, 3-й дні.
• Повторіть курс лікування на 28-й день.

Значно зріс інтерес до комбінацій іринотекану та таксанів, а також цисплатину та доцетакселу. Хіміотерапія раку шлунка з використанням режимів TC та TCF показала високу ефективність.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

ТС

• доцетаксел 75 мг/м2 внутрішньовенно 1 день;
• цисплатин 75 мг/м2 внутрішньовенно 1 день.

Повторюйте лікування кожні 3 тижні.

ТКФ

• доцетаксел 75 мг/м2 внутрішньовенно 1 день;
• цисплатин 75 мг/м2 внутрішньовенно 1 день;
• 5-фторурацил у добовій дозі 750 мг/м2 внутрішньовенно шляхом інфузії з 1-го по 5-й день.

Терапевтичний курс кожні 3 тижні.

Комбінації з фторпіримідинами активно вивчаються завдяки їхнім фармакокінетичним властивостям, що імітують довготривалий ефект 5-фторурацилу. Це відкриття дозволяє замінити виснажливі для персоналу та пацієнтів інфузії 5-фторурацилу в рамках програми ECF пероральним застосуванням капекабіну або UFT (депо-форма фторфуру та урацилу). Капекабін має хороші показники абсорбції навіть у пацієнтів з резекцією шлунка.

Економічний коефіцієнт фінансової підтримки (ECF)

• епірубіцин 50 мг/м2 внутрішньовенно кожні 3 тижні;
• цисплатин 60 мг/м2 внутрішньовенно кожні 3 тижні;
• 5-фторурацил у добовій дозі 200 мг/м2 шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 18–21 тижня.

Слід зазначити, що успіхи протипухлинної терапії досить скромні, а це означає необхідність пошуку нових комбінацій.

[ 19 ]

Хіміотерапевтичні препарати для лікування раку шлунка

Протягом тривалого часу 5-фторурацил залишався основним препаратом у протипухлинній терапії, який був замінений іринотеканом, таксанами та цисплатином. Говорячи про вибір лікування, то в клінічній практиці немає доказів нижчої ефективності хіміотерапії 5-фторурацилом порівняно з комбінованим методом. Схеми лікування на основі кількох препаратів мають об'єктивний протипухлинний ефект, але часто не збільшують тривалість життя пропорційно монотерапії 5-фторурацилом, що можна побачити в таблиці нижче.

Хіміотерапевтичні препарати для лікування раку шлунка та їхня ефективність:

Документ без назви

Протипухлинні препарати	Кількість пацієнтів	Об'єктивна ефективність, %
Антиметаболіти: 5-фторурацил Метотрексат Гемцитабін Універсальний футляр Гідроксисечовина (перорально) Фторфур (перорально)	416 28 15 188 31 19 років	21 рік 11 0 28 19 років 19 років
Таксани: Паклітаксел Доцетаксел	98 123	17 років 21 рік
Антибіотики: Мітоміцин С Доксорубіцин Епірубіцин	211 141 80	30 17 років 19 років
Похідні платини: Цисплатин Карбоплатин	139 41	19 років 5
Інгібітори топоізомерази: Іринотекан Топотекан	66 33	23 6

Хіміотерапія раку шлунка поділяється за способом доставки препарату в організм:

• ін'єкції;
• використання таблеток;
• внутрішньовенно через катетер;
• інфузійний насос (в/в насос).

Хіміотерапія після гастректомії

При розростанні метастазів потрібна гастректомія або повне видалення шлунка. Донедавна пацієнти з метастатичним раком шлунка вважалися невиліковними, але дослідження німецьких вчених показали ефективність хіміотерапії з подальшою повною резекцією шлунка або стравоходу та метастазами. Лікування проводилося за схемою FLOT, що сприяло збільшенню тривалості життя та показало чудові результати щодо тривалості ремісії. Передопераційна хіміотерапія раку шлунка включала прийом 5-фторурацилу, оксаліплатину та доцетакселу.

У разі повного видалення шлунка стравохід безпосередньо з'єднується з тонкою кишкою. Період відновлення для пацієнтів, які перенесли таку операцію, подовжується до нормалізації маси тіла. Пацієнту знадобиться оптимально підібрана система харчування, яка допомагає нормалізувати процес дефекації та поповнити вітамінний баланс. Хіміотерапія після видалення шлунка з побудовою індивідуальних терапевтичних схем застосовується для запобігання онкологічному рецидиву за відсутності погіршення загального стану та ускладнень.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Протипоказання до хіміотерапії при раку шлунка

Існують абсолютні та відносні протипоказання до хіміотерапії раку шлунка. Нижче наведено протипоказання до протипухлинної медикаментозної терапії:

• хронічна дисфункція печінки та нирок;
• важкі форми інфекційних захворювань;
• психічні захворювання;
• заблоковані жовчні протоки;
• погіршення загального стану пацієнта;
• неінвазивна онкологія;
• висновок кількох спеціалістів про неефективність хіміотерапії.

До відносних протипоказань належать:

• стан імунодефіциту;
• ревматоїдний артрит;
• вік пацієнта;
• лікування антибіотиками та протиепілептичними препаратами.

Оскільки хіміотерапія раку шлунка часто тягне за собою низку ускладнень і може негативно вплинути на здоров'я організму в цілому, лікар повинен ретельно зважити всі за і проти перед початком курсу. На остаточне рішення впливають: результати лабораторних аналізів та повна діагностика стану пацієнтки, а також наявність вагітності. Під час лікування важливо проходити регулярні обстеження, щоб мати повне розуміння впливу протипухлинної терапії на організм та контролювати кожен етап.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Побічні ефекти хіміотерапії при раку шлунка

Багато в чому побічні ефекти хіміотерапії раку шлунка зумовлені використовуваним препаратом та його дозуванням. Протипухлинна терапія вбиває ракові клітини, але при цьому страждають абсолютно здорові клітини:

• волосяні фолікули – на жаль, облисіння неминуче. Після курсу хіміотерапії волосся найчастіше з’являється знову, але пацієнту слід бути готовим до змін у його структурі, кольорі тощо;
• кров – коли вміст здорових клітин крові знижується, поширені інфекційні ураження. На тлі швидкої стомлюваності та хронічної втоми миттєво утворюються синці та гематоми. Під час хіміотерапії важливо контролювати рівень клітин крові та за необхідності робити перерву в прийомі ліків або зменшувати дозування з паралельним прийомом кровотворних засобів;
• стінки шлунково-кишкового тракту – медикаментозна терапія призводить до погіршення апетиту з появою нудоти, блювоти, випорожнень, утворенням виразок у роті та на губах.

Хіміотерапія при раку шлунка може викликати втрату слуху, різні висипання на шкірі, поколювання або оніміння в ступнях і руках. Для нормалізації стану пацієнта розроблені спеціальні програми, які впроваджуються лікарем індивідуально в кожній конкретній ситуації.

Ускладнення хіміотерапії при раку шлунка

Протипухлинне лікування небезпечне через ускладнення, спричинені токсичністю фармакологічних засобів та індивідуальними особливостями розвитку самого захворювання. Хіміотерапія раку шлунка чревата втратою ваги, що необхідно враховувати при розробці терапевтичних схем. Активна втрата ваги протягом останнього місяця або розбіжність на 10% з початковим значенням вважаються негативними наслідками. Хіміотерапія раку шлунка в цьому випадку провокує стоматит, сепсис, нейтропенію, ентероколіт з сильною діареєю. Пацієнтам рекомендується призначати курси препаратів без комбінацій, що містять платину.

Серйозним побічним ефектом препаратів є тяжка або повна дисфагія внаслідок стенозу або відмова від їжі внаслідок харчової відрази. Хіміотерапію можна продовжувати після відновлення маси тіла та усунення всіх побічних ефектів.

До ускладнень хіміотерапії раку шлунка належить кровотеча, що загрожує життю, у разі невидалення первинної пухлини або внаслідок рецидиву в місці анастомозу. Щоб уникнути такого небезпечного стану, необхідно перевіряти рівень гемоглобіну 2-3 рази на тиждень. Пацієнт повинен стежити за своїм станом. Якщо у калі виявлено мелену (масу, схожу на кавову гущу) або блювоту з кров’ю, негайно повідомте про це лікаря. Прийом ліків припиняють, а всі зусилля медичного персоналу спрямовують на симптоматичну гемостатичну терапію, включаючи процедуру кровозаміщення.

Кровотеча, що призводить до розпаду пухлини, є показанням до резекції шлунка (паліативної гастректомії).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Харчування під час хіміотерапії раку шлунка

Чудовою допомогою для організму є правильно організоване харчування під час хіміотерапії раку шлунка, що виключає вживання будь-яких тваринних жирів (м'яса, риби, яєць, сала, сметани, молочних продуктів тощо). Перевагу слід віддавати жирам рослинного походження. Ідеальним варіантом буде оливкова та лляна олія, отримані методом холодного віджиму. Також доведеться забути про випічку, торти та пироги. Альтернативою будуть цільнозернові каші та хліб (бажано бездріжджовий) з висівками. Стіл під час хіміотерапії слід максимально збагатити свіжими та сирими овочами, фруктами та зеленню. Обмеження стосуються цукру та солі.

Способи приготування – на пару, варені, тушковані, запечені. Окрім смажених (в тому числі на відкритому вогні), слід уникати копчених, солоних та консервованих продуктів. Кількість прийомів їжі повинна досягати 5-6 на день, невеликими порціями, щоб зменшити виділення дорогоцінної енергії на перетравлення та засвоєння їжі.

Хіміотерапія раку шлунка вимагає обов'язкового дотримання дієти:

• заміна м’яса бобовими (джерело білка, яке не вимагає від організму витрат ресурсів під час процесу травлення);
• Якщо ви не можете відмовитися від риби, їжте нежирні сорти морепродуктів;
• дозволені нежирні молочні продукти;
• не їжте підгорілу їжу;
• виключити напої, що містять каву, та алкоголь;
• пити чисту воду;
• контролюйте свою вагу.

Як відновити шлунок після хіміотерапії?

Позбавлення від інтоксикації, зміцнення імунної системи, відновлення функціонування внутрішніх органів і систем – головні завдання комплексної терапії після прийому протипухлинних препаратів. Кожному пацієнту знадобиться індивідуальна програма відновлення, що включає дієту, очищення травами, соки та ароматерапію, лімфодренаж, фізичні вправи (плавання, ЛФК) тощо.

Поширеними ускладненнями хіміотерапії є виразки, гастрит, запор, дисбактеріоз, кандидоз, діарея, нудота, блювання тощо. Для запобігання блювоті призначаються ліки, що знижують чутливість блювотного центру. Гіркі лікарські рослини (полин, тирлич тощо) допомагають стимулювати секреторну діяльність шлунка. Стілець також можна нормалізувати за допомогою трав:

• від діареї – бадан, болотяна перстач, калган;
• при запорах – сенна, крушина, кріп, аніс, фенхель.

Наступні кілька кроків показують, як відновити шлунок після хіміотерапії:

• усунення загальної інтоксикації – дотримання водного режиму (вживання більшої кількості води, відвари шипшини/горобини, морс з журавлини/брусниці) та прийом сечогінних препаратів (корінь пирію, хвощ польовий);
• виведення токсичних речовин з шлунково-кишкового тракту – для цього використовується активоване вугілля, зостерин, поліфепан, трави, що виділяють слиз (дягель, алтея, насіння льону);
• корекція дисбактеріозу з одночасним посівом мікрофлори – у цьому випадку незамінне поєднання болотного багна з чебрецем повзучим та цетрарією ісландською. Також успішно використовуються живі штами молочнокислих бактерій.

Правильно підібрана хіміотерапія раку шлунка на основі сучасних препаратів (включаючи цитостатичний ряд) дозволяє уникнути більшості порушень у роботі шлунково-кишкового тракту.