Ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт - Причини та патогенез

Причини ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту

Причини ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту остаточно не встановлені. Наразі обговорюються такі можливі етіологічні фактори:

• вірусна інфекція – так звані латентні, «повільні» віруси, насамперед вірус гепатиту С та вірус імунодефіциту людини. Також передбачається можлива роль аденовірусів, вірусу Епштейна-Барр (Egan, 1995). Існує точка зору на подвійну роль вірусів у розвитку ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту – віруси є первинними тригерами розвитку пошкодження тканини легень і, крім того, реплікація вірусу відбувається у вже пошкодженій тканині, що природним чином сприяє прогресуванню захворювання. Також встановлено, що віруси взаємодіють з генами, що регулюють ріст клітин, і таким чином стимулюють вироблення колагену, фіброутворення. Віруси також здатні посилювати існуюче хронічне запалення;
• фактори навколишнього середовища та професійні фактори – є дані про зв’язок між ідіопатичним фіброзуючим альвеолітом та тривалим професійним контактом з металевим та деревним пилом, латунню, свинцем, сталлю та деякими видами неорганічного пилу – азбестом, силікатом. Етіологічна роль агресивних етіологічних факторів не виключається. Однак слід наголосити, що вищезгадані професійні фактори викликають пневмоконіоз, і стосовно ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту їх, ймовірно, можна розглядати як тригерні фактори;
• генетична схильність – роль цього фактора підтверджується наявністю сімейних форм захворювання. Передбачається, що основою генетичної схильності до ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту є спадковий поліморфізм генів, що кодують білки, що беруть участь у процесингу та презентації антигенів Т-лімфоцитам. В останні роки велику роль у розвитку ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту відводять генетичному дефекту – дефіциту α1-антитрипсину (це сприяє руйнуванню міжальвеолярних перегородок, інтерстиціальної тканини, розвитку емфіземи легень) та зниженню Т-супресорної функції Т-лімфоцитів (це сприяє розвитку аутоімунних реакцій).

Патогенез ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту

Основними патологічними процесами, що відбуваються при ідіопатичному фіброзуючому альвеоліті, є дифузне запалення інтерстиціальної тканини легень та подальший розвиток інтенсивного поширеного фіброзного процесу.

Легенева інтерстиціальна тканина – це сполучнотканинний матрикс альвеолярної стінки, що складається переважно з колагену I типу та оточений епітеліальною та ендотеліальною базальними мембранами. Альвеолярні стінки є спільними для двох сусідніх альвеол, альвеолярний епітелій покриває стінку з обох боків. Між двома шарами епітеліальної вистилки знаходиться інтерстицій, який містить пучки колагену, ретикулярні та еластичні волокна, а також клітини – гістіоцити, лімфоцити, нейтрофіли, фібробласти та мережу кровоносних капілярів. Альвеолярний епітелій та капілярний ендотелій лежать на базальній мембрані.

Наразі відомі такі основні патогенетичні фактори ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту.

Розвиток стійких аутоімунних процесів у легеневому інтерстиції

Під впливом невідомого етіологічного фактора антигени експресуються на клітинних мембранах альвеол та інтерстиціальної тканини легень. Як аутоантигени можуть виступати:

• білок легеневої тканини масою 70-90 кДа. Локалізується на епітеліальних клітинах альвеол, зокрема на альвеолоцитах 2-го типу;
• нативний колаген.

Антитіла виробляються проти аутоантигенів. У 80% пацієнтів з ідіопатичним фіброзуючим альвеолітом у крові виявляються аутоантитіла до білка легеневої тканини та колагену I, II, III та IV типів. Потім у легенях утворюються імунні комплекси (аутоантигени + аутоантитіла), в легеневому інтерстиції розвивається імунозапальний процес, який набуває стійкого перебігу.

Проліферація та активація альвеолярних макрофагів

Наразі альвеолярний макрофаг вважається центральною запальною клітиною. Альвеолярні макрофаги активуються імунними комплексами та відіграють таку роль у розвитку ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту;

• активно беруть участь у розвитку запального процесу в інтерстиціальній тканині легень, виробляючи інтерлейкін-1 та хемоатрактанти для нейтрофільних лейкоцитів, викликаючи їх накопичення та підвищену активність, а також вивільняючи лейкотрієн B4, який має виражену прозапальну дію;
• сприяють росту та проліферації фібробластів та інших мезенхімальних клітин, розвитку фіброзу в інтерстиціальній тканині легень. Альвеолярні макрофаги виділяють фактори росту (тромбоцитарний, інсуліноподібний фактор росту, трансформуючий фактор росту), а також фібронектин. Під впливом факторів росту відбувається активація та проліферація фібробластів, фібронектин має хемотаксичну дію на фібробласти. Активовані фібробласти інтенсивно синтезують матриксний колаген, еластин, інгібітор протеолітичних ферментів і, таким чином, викликають розвиток фіброзу;
• вивільняють кисневі радикали, які мають шкідливий вплив на паренхіму легень.

Активація та проліферація нейтрофілів, еозинофілів, тучних клітин

Окрім активації альвеолярних макрофагів, відбувається активація та проліферація інших клітин, які відіграють важливу роль у патогенезі ІФА:

• активація нейтрофільних лейкоцитів – нейтрофіли накопичуються в альвеолярних перегородках, безпосередньо в самих альвеолах, їх вважають основними ефекторними клітинами при ідіопатичному фіброзуючому альвеоліті. Нейтрофіли вивільняють ряд пошкоджуючих факторів – протеази (колагеназу, еластазу), кисневі радикали;
• активація еозинофілів – супроводжується вивільненням низки речовин, що мають прозапальну та шкідливу дію (лейкотрієни, протеази, кисневі радикали, катіонний білок еозинофілів, великий основний білок тощо);
• накопичення та активація тучних клітин – у ділянках фіброзу кількість тучних клітин різко збільшується, що вказує на їхню роль у формуванні фіброзу; крім того, тучні клітини дегранулюють та вивільняють ряд медіаторів запалення – лейкотрієни, гістамін, прозапальні простагландини тощо.

Пошкодження клітин альвеолярного епітелію

У роботі Адамсона та ін. (1991) було встановлено, що пошкодження альвеолярних епітеліальних клітин сприяє розвитку підлеглої сполучної тканини та інтерстиціального фіброзу. Це пов'язано з тим, що поряд з пошкодженням альвеолоцитів відбуваються процеси регенерації, і регенеруючі епітеліальні клітини, насамперед альвеолоцити 2-го типу, виробляють фіброзогенні фактори: трансформуючий фактор, фактор некрозу пухлини.

Роль лімфоцитів у розвитку та прогресуванні захворювання

Лімфоцити беруть участь у патогенезі наступним чином:

• розвивається дисбаланс у співвідношенні Т-хелперів і Т-супресорів з виразним зниженням активності останніх. В результаті активуються Т-хелперні лімфоцити та В-лімфоцити і, як наслідок, створюються сприятливі умови для вироблення аутоантитіл та розвитку аутоімунних реакцій;
• цитотоксичні Т-лімфоцити значно активуються; вони утворюються зі спокою Т-клітин-попередників під впливом інтерлейкіну-2, що продукується Т-хелперами, та фактора диференціації Т-клітин. Активовані цитотоксичні Т-лімфоцити безпосередньо взаємодіють з аутоантигенами в інтерстиціальній тканині, підтримують запальний процес та стимулюють розвиток фіброзу. Гамма-інтерферон, що продукується Т-лімфоцитами, також активує макрофаги, роль яких у розвитку ІФА була розглянута вище;
• роль лімфоцитів у розвитку легеневого фіброзу зростає. У нормі лімфоцити виділяють мігруючий інгібуючий фактор, який пригнічує синтез колагену на 30-40%. За допомогою ІФА продукція цього фактора значно знижується або повністю припиняється. Поряд з цим лімфоцити продукують велику кількість лімфокінів, які сприяють проліферації фібробластів та активують здатність альвеолярних макрофагів синтезувати колаген.

Порушення в системі «протеолітична активність – антипротеоліз»

Висока активність протеолітичних ферментів характерна для ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту. Нейтрофіли є основними джерелами протеаз – вони виділяють колагеназу, яка розщеплює колаген, та еластазу. Колагенолітичною активністю володіють також клітини, що беруть участь у процесі фіброзу – альвеолярні макрофаги, моноцити, фібробласти, еозинофіли. Інтенсивне розщеплення колагену, переважно під впливом нейтрофільної колагенази, стимулює посилений ресинтез патологічного колагену в інтерстиціальній тканині легень. Антипротеолітична система не здатна інактивувати високий рівень протеаз, особливо колагенази, тим більше, що інгібуючий вплив α1-антитрипсину спрямований переважно на еластазу, і в значно меншій мірі – на колагеназу.

Внаслідок порушення балансу в протеазо-антипротеазній системі створюються умови для розпаду колагену та, ще більшою мірою, для розвитку фіброзу в інтерстиціальній тканині легень.

Активація перекисного окислення ліпідів

Активація перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) надзвичайно характерна для ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту. В результаті інтенсивного ПОЛ утворюються вільні кисневі радикали та пероксиди, які мають шкідливу дію на легеневу тканину, підвищують проникність лізосомних мембран та сприяють вивільненню з них протеолітичних ферментів, стимулюють розвиток фіброзу. Поряд з активацією ПОЛ значно знижується активність антиоксидантної системи, що пригнічує ПОЛ.

В результаті дії вищезгаданих патогенетичних факторів розвивається пошкодження та запалення епітеліальних та ендотеліальних клітин легеневої паренхіми з подальшою проліферацією фібробластів та розвитком фіброзу.

Патоморфологія

Сучасна класифікація Катценштейна (1994, 1998) виділяє 4 морфологічні форми:

1. Звичайна інтерстиціальна пневмонія є найпоширенішою формою (90% усіх випадків ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту). На ранніх стадіях патологічного процесу морфологічна картина характеризується набряком, вираженою інфільтрацією альвеолярних стінок лімфоцитами, моноцитами, плазматичними клітинами, еозинофілами та появою скупчень фібробластів, що синтезують колаген. На пізніх стадіях захворювання всередині пошкоджених альвеол виявляються білковий детрит, муцин, макрофаги, кристали холестерину, формуються кістозно розширені повітряні поля, вистелені кубоїдним альвеолярним епітелієм, альвеолоцити 1 типу заміщуються альвеолоцитами 2 типу. Нормальна легенева паренхіма заміщується грубою сполучною тканиною. Макроскопічне дослідження виявляє ущільнення, зморшкуватість легеневої тканини та картину «стільникової легені».
2. Десквамативна інтерстиціальна пневмонія – частота цієї форми становить 5% серед усіх форм ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту. Провідною патоморфологічною ознакою цієї форми є наявність великої кількості альвеолярних макрофагів в альвеолярній порожнині, альвеоли вистелені гіперпластичними альвеолоцитами 2 типу. Міжальвеолярні перегородки інфільтровані лімфоцитами, еозинофілами, фібробластами, але фіброз виражений менш інтенсивно порівняно з іншими формами ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту. Десквамативна інтерстиціальна пневмонія характеризується доброю відповіддю на лікування глюкокортикоїдами, рівень смертності не перевищує 25%.
3. Гостра інтерстиціальна пневмонія – цю форму вперше описали Хамман і Річ у 1935 році і саме цю форму зазвичай називають на честь цих дослідників (синдром Хаммана-Річа). Морфологічні зміни при цій формі певною мірою схожі на звичайну інтерстиціальну форму (виражене запалення та набряк легеневого інтерстицію, дифузне пошкодження альвеол, проліферація альвеолоцитів 2 типу, розвиток інтерстиціального фіброзу). Однак захворювання характеризується важким фульмінантним перебігом, має дуже поганий прогноз, а летальність сягає 90%.
4. Неспецифічна інтерстиціальна пневмонія/фіброз – описана Катценштейном та Фіореллом у 1994 році та становить 5% усіх форм ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту. Ця форма характеризується однорідністю морфологічної картини, інтенсивність запалення та фіброзу в легеневому інтерстиції виражені досить рівномірно, тобто знаходяться на одній стадії розвитку, на відміну, наприклад, від найпоширенішої форми ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту, звичайної інтерстиціальної пневмонії, при якій на ранніх стадіях переважає запалення, а на пізніх – інтенсивний фіброз. Ймовірно, саме завдяки таким морфологічним особливостям неспецифічна інтерстиціальна пневмонія характеризується підгострим перебігом, у 80% пацієнтів спостерігається стабілізація або навіть регресія патологічного процесу, рівень летальності становить 11-17%.

Підсумовуючи морфологічну картину ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту, як припускають М. М. Ількович та Л. Н. Новікова (1998), зміни легеневої паренхіми при цьому захворюванні можна представити у вигляді трьох взаємопов'язаних стадій (фаз): інтерстиціальний (меншою мірою альвеолярний) набряк, інтерстиціальне запалення (альвеоліт) та інтерстиціальний фіброз, причому центральну роль відіграє альвеоліт. Найбільш виражені патоморфологічні зміни виявляються в периферичних (субплевральних) відділах легень.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]