Іринотекан

Іринотекан має цитостатичну та протипухлинну лікарську дію. Препарат специфічно пригнічує активність топоізомерази I, діючи переважно протягом S-стадії клітинного циклу.

Препарат є попередником ліпофільного продукту розпаду SN-38 (водорозчинного типу). Елемент SN-38 приблизно в 1000 разів потужніший за іринотекан, він пригнічує активність топоізомерази I, що секретується пухлинними клітинними лініями у гризунів або людей. [ 1 ]

Показання до застосування Іринотекан

Застосовується для лікування метастатичних або місцево-поширених форм раку прямої та товстої кишки: у комбінації з фолінатом кальцію та фторурацилом у осіб, які раніше не проходили хіміотерапію.

Призначається як монотерапія людям з прогресуванням патології після стандартних процедур протипухлинного лікування.

Форма випуску

Лікарська речовина випускається у формі концентрату для інфузійної рідини (0,04, 0,1 та 0,3 г) – всередині флакона об’ємом 2 мл. Всередині упаковки є 1 такий флакон.

Фармакодинаміка

Препарат бере участь у метаболічних процесах з утворенням активного метаболічного продукту SN-38, який є потужнішим за іринотекан. Ці компоненти нормалізують зв'язок ДНК та топоізомерази I, тим самим запобігаючи реплікації. Іринотекан має антихолінестеразну дію.

Тестування цитотоксичності in vitro показало, що SN-38 активніший за іринотекан (у 2-2000 разів). Значення AUC для метаболіту SN-38 знаходиться в межах 2-8% від значення іринотекану; синтез білка (головним чином з альбуміном) становить 95% для SN-38 порівняно з 30-68% для іринотекану. Через це неможливо визначити точний внесок елемента SN-38 у системний вплив препарату. [ 2 ]

Обидва компоненти мають активну лактонну форму, а також існують у неактивній формі гідроксикислотного аніона. Обидві ці форми існують у кислотно-залежній рівновазі (підвищення pH сприяє утворенню лактону, тоді як лужне середовище стає фактором утворення гідроксикислотного аніона). [ 3 ]

Фармакокінетика

При внутрішньовенному введенні швидкість виведення іринотекану з плазми крові є мультиекспоненціальною; термінальний період напіввиведення становить 6-12 годин. Для SN-38 термінальний період напіввиведення становить 10-20 годин.

При застосуванні доз 0,05-0,35 г/м2 значення AUC іринотекану зростає лінійно; значення AUC SN-38 не збільшується пропорційно зі збільшенням дозування. Рівень Cmax компонента SN-38 у плазмі часто спостерігається через 1 годину після завершення 1,5-годинної інфузії препарату.

Метаболізм препарату відбувається переважно в печінці під впливом ферменту карбоксилестерази з утворенням SN-38. Цей метаболіт потім бере участь у кон'югації з утворенням глюкуроніду, який є менш активним. Рівень активності глюкуроніду елемента SN-38 становив 1/50–1/100 від значень SN-38 під час тестування цитотоксичності in vitro з використанням 2 клітинних ліній.

Ниркова екскреція становить 11-20% для незміненого іринотекану, менше 1% для SN-38 та 3% для глюкуроніду SN-38. Системна біліарна та ниркова екскреція препарату протягом 48 годин після введення у 2 пацієнтів становила приблизно 25% (0,1 г/м2) та 50% (0,3 г/м2).

Значення Vd на термінальній стадії виведення іринотекану становить 110 л/м2. Загальні значення кліренсу іринотекану становлять 13,3 л/год/м2.

Спосіб застосування та дози

Ліки слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії, яка триває протягом 0,5-1,5 годин. Для вибору персональної схеми та дозування необхідно скористатися спеціальною літературою.

Для монотерапії доза іринотекану становить 0,125 г/м2 щотижня протягом першого місяця у вигляді 1,5-годинної внутрішньовенної інфузії з 2-тижневими інтервалами. Дозу 0,35 г/м2 також можна використовувати з 3-тижневими інтервалами у вигляді 60-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

При комбінованій хіміотерапії з фолінатом кальцію та фторурацилом дозування препарату для щотижневого застосування становить 0,125 г/м2. Для тривалої інфузії одноразово з інтервалом у 2 тижні доза становить 0,18 г/м2.

• Застосування для дітей

Не застосовується в педіатрії (немає інформації про терапевтичну ефективність та безпеку препарату цієї категорії).

Використання Іринотекан під час вагітності

Заборонено призначати Іринотекан під час грудного вигодовування та вагітності.

Протипоказання

Серед протипоказань:

• тяжка непереносимість іринотекану;
• запалення в області кишечника, яке має хронічний характер, або кишкова непрохідність;
• сильне пригнічення кровотворних процесів у кістковому мозку;
• рівень білірубіну в сироватці крові, що перевищує верхню межу норми (ВМН) більш ніж у три рази;
• стан здоров'я пацієнта, згідно з рейтингом ECOG, становить >2;
• використовувати разом із вакциною проти амарильозу.

Побічна дія Іринотекан

Основні побічні ефекти:

• проблеми з кровотворною функцією: часто виникають лейкопенія, нейтро- або тромбоцитопенія та анемія. Крім того, є повідомлення про тромбоемболічні ускладнення у венах та артеріях (включаючи інфаркт міокарда, тромбоз (також артеріальний), стенокардію, ішемію міокарда, тромбофлебіт (також тромбоз глибоких вен ніг) та інсульт; також можливі порушення кровообігу в мозку або периферичних судинах, легенева емболія або тромбоемболія судин ніг, раптова смерть, зупинка серця та судинні розлади);
• Шлунково-кишкові розлади: діарея, анорексія, нудота, гикавка, біль у животі, мукозит, блювання, запор та кандидоз у шлунково-кишковому тракті. Кишкова непрохідність, перфорація кишечника, псевдомембранозний коліт, внутрішньошлунково-кишкова кровотеча, підвищення активності ліпази або амілази спостерігалися рідко. Діарея, що розвивається більше ніж через 24 години після застосування препарату (відстрочена), є його дозолімитируючим токсичним симптомом;
• розлади нервової системи: мимовільні м’язові судоми або посмикування, астенія, цефалгія, парестезія, сплутаність свідомості та порушення ходи;
• ураження дихальної системи: інфільтрати всередині легень, задишка та нежить;
• ознаки алергії: епідермальні симптоми, висипання, анафілактоїдні прояви та анафілаксія зрідка;
• Інші: лихоманка, місцеві симптоми, алопеція, тимчасове порушення мовлення та зневоднення. Крім того, можуть виникати тимчасове підвищення рівня лужної фосфатази, трансаміназ та ГГТП, креатиніну, білірубіну та азоту сечовини сироватки крові, біль, сепсис, гіпонатріємія, -волемія, -каліємія або -магніємія, серцево-судинна дисфункція, втрата ваги та непритомність. Також можуть виникати біль у грудях, урогенітальні інфекції та синдром лізису пухлини. Рідко у людей, які перенесли зневоднення внаслідок блювоти або діареї, або у людей із сепсисом, можуть виникати гостра ниркова недостатність та дисфункція нирок, поганий кровотік або гіпотензія.

Передозування

У разі передозування можуть виникнути діарея та нейтропенія.

Потрібна госпіталізація, симптоматичні заходи та ретельний моніторинг життєво важливих систем організму. Препарат не має антидоту.

Взаємодія з іншими препаратами

Оскільки препарат має антихолінестеразну дію, при спільному застосуванні із солями суксаметонію нейром'язова блокада може бути подовженою; при застосуванні в комбінації з недеполяризуючими міорелаксантами може розвинутися антагоністичний ефект щодо нейром'язової блокади.

Застосування в комбінації з променевою терапією та мієлосупресантами посилює токсичний вплив на кістковий мозок (тромбоцитопенія, лейкопенія).

Поєднання препарату з ГКС (наприклад, дексаметазоном) збільшує ймовірність гіперглікемії (особливо у діабетиків або людей з низькою толерантністю до глюкози) та лімфопенії.

Застосування з діуретиками посилює зневоднення через блювання та діарею. Застосування проносних засобів у поєднанні з іринотеканом може збільшити тяжкість та частоту діареї.

Застосування в комбінації з прохлорперазином підвищує ризик розвитку симптомів акатизії.

Поєднання препарату з рослинними речовинами, що містять звіробій продірявлений, а також з протисудомними препаратами, що індукують ізофермент CYP3A (такими як фенобарбітал, карбамазепін або фенітоїн), спричиняє зниження рівня активного продукту розпаду SN-38 у плазмі крові.

Препарат та його активний метаболіт SN-38 беруть участь у метаболічних процесах за допомогою ізоферменту CYP3A4 та UDP-GT1A1. Введення препаратів з речовинами, що уповільнюють дію ізоферменту CYP3A4 або UDP-GT1A1, може спровокувати збільшення загальної експозиції активної речовини та продукту розпаду SN-38. Цей момент слід враховувати при застосуванні комбінації таких препаратів.

Супутнє застосування з атазанавіром, кетоконазолом, а також з препаратами, що інгібують ізоферменти CYP3A та UGT1A1, може призвести до підвищення рівня продукту розпаду SN-38 у плазмі крові.

Препарат не можна змішувати з іншими ліками в одному флаконі.

Використання ослабленої або живої вакцини людьми, які лікуються протипухлинними препаратами (включаючи Іринотекан), може спричинити тяжкі або смертельні інфекції. Людям, які приймають Іринотекан, слід уникати живих вакцин. Інактивовані або вбиті вакцини можна вводити, але реакція на них може бути ослаблена.

Поєднання препарату з бевацизумабом може призвести до взаємного посилення токсичних ефектів.

Умови зберігання

Іринотекан слід зберігати при температурі не вище 25°C. При температурі 15-25°C лікарський засіб можна зберігати не більше 24 годин, а у разі розведення 5% декстрозою – при температурі 2-8°C, протягом 48 годин.

Термін придатності

Іринотекан можна використовувати протягом 24 місяців з дати продажу терапевтичної речовини.