Канцерогени: що це таке і які бувають?

Розвиток пухлин є результатом взаємодії канцерогенних факторів та організму. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), рак на 80-90% пов'язаний з факторами навколишнього середовища. Канцерогени постійно впливають на організм людини протягом усього життя.

Концепції специфічних агентів, що викликають пухлини, спочатку виникли в галузі професійної патології. Вони розвивалися поступово та зазнали значної еволюції. Спочатку, в період домінування ідей Р. Вірхова про роль подразнення у розвитку раку, до них відносили різні фактори хронічного пошкодження, як механічні, так і хімічні. Однак з початку 20 століття, у міру розвитку експериментальної онкології, хімії, фізики, вірусології, а також завдяки систематичним епідеміологічним дослідженням, з'явилися чіткі, конкретні концепції канцерогенних агентів.

Експертний комітет ВООЗ дав таке визначення поняття канцерогену: «Канцерогени – це агенти, здатні викликати або прискорювати розвиток новоутворення, незалежно від механізму його дії чи ступеня специфічності ефекту. Канцерогени – це агенти, які завдяки своїм фізичним або хімічним властивостям можуть викликати незворотні зміни або пошкодження в тих частинах генетичного апарату, які здійснюють гомеостатичний контроль над соматичними клітинами» (ВООЗ, 1979).

Зараз твердо встановлено, що пухлини можуть бути спричинені хімічними, фізичними або біологічними канцерогенами.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Хімічні канцерогени

Експериментальні дослідження з експериментальної індукції пухлин різними агентами у тварин, розпочаті на початку 20 століття К. Ямаґівою та К. Ічікавою (1918), призвели до відкриття значної кількості хімічних сполук різної будови, які отримали загальну назву бластомогенних, або канцерогенних, речовин.

Одним із видатних дослідників цієї проблеми був Е. Кеннавей, який у 1930-х роках виділив бензо(а)пірен, перший із відомих на сьогодні хімічних канцерогенів у навколишньому середовищі. У ті ж роки Т. Йошіда та Р. Кіносіта відкрили групу канцерогенних аміноазосполук, а В. Хойпер першим продемонстрував канцерогенність ароматичних амінів. У 1950-х роках П. Магі та Дж. Барнс, а потім Х. Дракрі та ін. виявили групу канцерогенних N-нітрозосполук. Водночас була продемонстрована канцерогенність деяких металів, а також виявлені канцерогенні властивості окремих природних сполук (афлатоксинів) та ліків. Ці експериментальні дослідження підтвердили результати епідеміологічних спостережень за виникненням пухлин у людей.

Наразі всі відомі хімічні канцерогени поділяються на класи відповідно до їхньої хімічної структури.

1. Поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАВ).
2. Ароматичні азосполуки.
3. Ароматичні аміносполуки.
4. Нітрозосполуки та нітраміни.
5. Метали, металоїди та неорганічні солі.

Залежно від характеру їхнього впливу на організм, хімічні канцерогени поділяються на три групи:

1. канцерогени, що викликають пухлини переважно в місці застосування;
2. канцерогени віддаленої вибіркової дії, що викликають пухлину в тому чи іншому органі;
3. канцерогени множинної дії, що провокують розвиток пухлин різної морфологічної структури та в різних органах.

Міжнародне агентство з дослідження раку (Ліон, Франція), яке є спеціалізованим органом ВООЗ, узагальнило та проаналізувало інформацію про канцерогенні фактори. Понад 70 томів, опублікованих агентством, містять дані, які свідчать про те, що з приблизно 1000 агентів, підозрюваних у канцерогенності, лише 75 речовин, промислових небезпек та інших факторів, як було доведено, викликають рак у людей. Найбільш достовірні докази отримані в результаті тривалих епідеміологічних спостережень за великими групами людей у багатьох країнах, які показали, що контакт з речовинами в промислових умовах спричиняв утворення злоякісних пухлин. Однак докази канцерогенності сотень інших речовин у спричиненні раку у людей є скоріше непрямими, ніж прямими. Наприклад, такі хімічні речовини, як нітрозаміни або бенз(а)пірен, викликають рак в експериментах на багатьох видах тварин. Під їхнім впливом нормальні клітини людини, культивовані в штучному середовищі, можуть перетворитися на злоякісні клітини. Хоча ці докази не підтверджуються статистично значущою кількістю спостережень за людьми, канцерогенна небезпека таких сполук не викликає сумнівів.

Міжнародне агентство з дослідження раку склало детальну класифікацію факторів, що вивчаються на предмет канцерогенності. Відповідно до цієї класифікації всі хімічні речовини поділяються на три категорії. Перша категорія – це речовини, що є канцерогенними для людини та тварин (азбест, бензол, бензидин, хром, вінілхлорид тощо). Друга категорія – ймовірні канцерогени. Ця категорія, у свою чергу, поділяється на підгрупу А (високоймовірні канцерогени), представлену сотнями речовин, що є канцерогенними для тварин двох або більше видів (афлатоксин, бенз(а)пірен, берилій тощо), та підгрупу В (низькоймовірні канцерогени), що характеризуються канцерогенними властивостями для тварин одного виду (адріаміцин, хлорфеноли, кадмій тощо). Третя категорія – це канцерогени, речовини або групи сполук, які неможливо класифікувати через брак даних.

Названий перелік речовин наразі є найпереконливішим міжнародним документом, що містить дані про канцерогенні агенти та ступінь доказовості їхньої канцерогенної небезпеки для людини.

Незалежно від структури та фізико-хімічних властивостей, усі хімічні канцерогени мають низку спільних рис дії. Перш за все, всі канцерогени характеризуються тривалим латентним періодом дії. Необхідно розрізняти справжній, або біологічний, та клінічний латентні періоди. Злоякісність клітин починається не з моменту їх контакту з канцерогеном. Хімічні канцерогени зазнають процесів біотрансформації в організмі, в результаті чого утворюються канцерогенні метаболіти, які, проникаючи в клітину, викликають глибокі порушення, що закріплюються в її генетичному апараті, спричиняючи злоякісність клітини.

Істинний, або біологічний, латентний період – це період часу від утворення в організмі канцерогенних метаболітів до початку неконтрольованого розмноження злоякісних клітин. Зазвичай використовується поняття клінічного латентного періоду, який значно довший за біологічний. Він розраховується як час від початку контакту з канцерогенним агентом до клінічного виявлення пухлини.

Другою важливою закономірністю дії канцерогенів є залежність «доза-час-ефект»: чим вища разова доза речовини, тим коротший латентний період і тим вища частота виникнення пухлин.

Ще однією характерною для дії канцерогенів є стадійність морфологічних змін, що передують розвитку раку. Ці стадії включають дифузну нерівномірну гіперплазію, вогнищеві проліферати, доброякісні та злоякісні пухлини.

Хімічні канцерогени поділяються на дві групи залежно від їхньої природи. Переважна більшість канцерогенних хімічних сполук мають антропогенне походження, їх поява в навколишньому середовищі пов'язана з діяльністю людини. Наразі відомо багато технологічних операцій, в яких можуть утворюватися, наприклад, найпоширеніші канцерогени - поліциклічні ароматичні вуглеводні. Це, перш за все, процеси, пов'язані зі спалюванням та термічною обробкою палива та інших органічних матеріалів.

Друга група – це природні канцерогени, не пов’язані з промисловою чи іншою діяльністю людини. До них належать продукти життєдіяльності деяких рослин (алкалоїди) або цвілевих грибів (мікотоксини). Таким чином, афлатоксини – це метаболіти відповідних мікроскопічних цвілевих грибів, що паразитують на різних харчових продуктах і кормах.

Раніше вважалося, що гриби, що продукують афлатоксин, зустрічаються лише в тропічних і субтропічних країнах. Згідно з сучасними уявленнями, потенційна небезпека цих грибів, а отже, і забруднення харчових продуктів афлатоксинами, є майже повсюдною, за винятком країн з холодним кліматом, таких як Північна Європа та Канада.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Фізичні канцерогени

До них належать такі канцерогени:

• різні види іонізуючого випромінювання (рентгенівські промені, гамма-промені, елементарні частинки атома - протони, нейтрони, альфа-, бета-частинки тощо);
• ультрафіолетове випромінювання;
• механічна травма тканин.

Слід зазначити, що ще до відкриття хімічних канцерогенів, у 1902 році Е. Фрібен описав рак шкіри у людей, спричинений рентгенівським випромінюванням, а в 1910 році Ж. Клюне першим отримав пухлини у тварин за допомогою рентгенівського опромінення. У наступні роки, завдяки зусиллям багатьох радіобіологів та онкологів, включаючи вітчизняних, було встановлено, що онкогенні ефекти викликаються не лише різними видами штучно індукованого іонізуючого випромінювання, а й природними джерелами, включаючи ультрафіолетове випромінювання сонця.

У сучасній літературі фізичними канцерогенними агентами навколишнього середовища вважаються лише радіаційні фактори – іонізуюче випромінювання всіх типів і видів та ультрафіолетове випромінювання сонця.

Розглядаючи канцерогенез як багатостадійний процес, що складається з ініціації, промоції та прогресії, було встановлено, що іонізуюче випромінювання є слабким мутагеном в активації протоонкогенів, що може бути важливим на ранніх стадіях канцерогенезу. Водночас іонізуюче випромінювання є високоефективним у деактивації генів-супресорів пухлин, що важливо для прогресування пухлини.

Біологічні канцерогени

Питання про роль вірусів в етіології пухлин виникло на початку 20 століття. У 1910 році П. Раус першим пересадив пухлину птахам з безклітинним фільтратом і пояснив це наявністю пухлинного вірусу, тим самим підтвердивши позицію А. Борреля та навіть ранніх авторів про віруси як причину раку.

Наразі відомо, що 30% усіх видів раку спричинені вірусами, включаючи віруси папіломи людини. Вірус папіломи людини виявляється у 75-95% випадків плоскоклітинного раку шийки матки. Кілька типів вірусу папіломи людини були виявлені в пухлинах інвазивного раку ротової порожнини, ротоглотки, гортані та носової порожнини. Віруси папіломи людини 16 та 18 типів відіграють важливу роль у канцерогенезі раку голови та шиї, особливо раку ротоглотки (54%) та раку гортані (38%). Вчені вивчають зв'язок між вірусом герпесу та лімфомами, саркомою Капоші, а також вірусами гепатиту В та С та раком печінки.

Однак захворюваність на рак на порядок нижча за частоту вірусних інфекцій. Це говорить про те, що самої лише присутності вірусів недостатньо для розвитку пухлинного процесу. Необхідні також деякі клітинні зміни або зміни в імунній системі хазяїна. Тому на сучасному етапі розвитку онкології та онковірусології слід вважати, що онкогенні віруси не є інфекційними з клінічної точки зору. Віруси, як і хімічні та фізичні канцерогени, служать лише екзогенними сигналами, що впливають на ендогенні онкогени – гени, що контролюють поділ і диференціацію клітин. Молекулярний аналіз вірусів, пов'язаних з розвитком раку, показав, що їхня функція, принаймні частково, пов'язана зі змінами в кодуванні білків-супресорів, які регулюють ріст і апоптоз клітин.

З точки зору онкогенності віруси можна розділити на «істинно онкогенні» та «потенційно онкогенні». Перші, незалежно від умов взаємодії з клітиною, викликають трансформацію нормальних клітин у пухлинні, тобто є природними, природними збудниками злоякісних новоутворень. До них належать РНК-вмісні онкогенні віруси. Друга група, що включає ДНК-вмісні віруси, здатна викликати трансформацію клітин та утворення злоякісних пухлин лише в лабораторних умовах та у тварин, які не є природними, природними носіями («господарями») цих вірусів.

До початку 1960-х років Л. А. Зільбер сформулював вірогенетичну гіпотезу в її остаточному вигляді, основним постулатом якої є ідея фізичної інтеграції геномів вірусу та нормальної клітини, тобто коли онкогенний вірус потрапляє в інфіковану клітину, перший впроваджує свій генетичний матеріал у хромосому клітини-хазяїна, стаючи її невід'ємною частиною - «геномом» або «генною батареєю», тим самим індукуючи перетворення нормальної клітини на пухлинну.

Сучасна схема вірусного канцерогенезу виглядає наступним чином:

1. вірус проникає в клітину; його генетичний матеріал фіксується в клітині шляхом фізичної інтеграції з ДНК клітини;
2. вірусний геном містить специфічні гени – онкогени, продукти яких безпосередньо відповідають за перетворення нормальної клітини в пухлинну; такі гени як частина інтегрованого вірусного геному повинні почати функціонувати з утворенням специфічної РНК та онкопротеїнів;
3. Онкопротеїни – продукти онкогенів – впливають на клітину таким чином, що вона втрачає чутливість до впливів, що регулюють її поділ, і стає пухлинною та за іншими фенотиповими ознаками (морфологічними, біохімічними тощо).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]