Патогенез лімфогістіоцитоз

Спадкова природа первинного гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз була постульовано вже в ранніх дослідженнях. Висока частота споріднених шлюбів в сім'ях з гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, множинні вирячені захворювання водному поколінні при здорових батьків, укази вал і на аутосомно-рецесивний характер успадкування, однак лише в міру розвитку сучасних методів генетичного аналізу вдалося частково розшифрувати генез сімейного гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (СГЛГ).

Перші спроби локалізації генетичного дефекту були зроблені на початку 90-х на підставі аналізу зчеплення поліморфних маркерів, асоційованих з генами, які беруть участь в регуляції активації Т-лімфоцитів і макрофагів. Дані цих робіт дозволили виключити зі списку кандидатів такі гени, як СТLА-4, інтерлейкіну (IL) -10, CD80 / 86. У 1999 в результаті аналізу зчеплення сотень поліморфних маркерів в більш ніж двадцяти сім'ях з сімейним гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, вдалося ідентифікувати два значущих локусу: 9q21.3-22 і 10qHl-22. Локус 9q21.3-22 був картирован при аналізі чотирьох пакистанських сімей, однак при дослідженні пацієнтів іншої етнічної приналежності, залучення цього локусу зареєстровано не було, що вказує на можливий «ефект засновника»; гени-кандидати, розташовані в цій галузі, до теперішнього моменту не ідентифіковані. За непрямими оцінками, частота 9q21.3-22-асоційованого гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз становить не більше 10% всіх пацієнтів, Локус 10q21-22 був ідентифікований при аналізі 17 сімей різної етнічної приналежності. При первинному аналізі жоден з розташованих в цьому регіоні генів, які не здавався явним кандидатом на провідну роль у розвитку гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, однак, прямий аналіз послідовності гена перфорина, розташованого в області 10q21, у пацієнтів з 10q21-22-асоційованим сімейним гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, виявив нонсенс і міссенc-мутації вo другому і третьому екзонах даного гена. Патогенетична роль мутацій перфорина була підтверджена відсутністю експресії білка в цитотоксичних клітинах пацієнтів з PRF1-ГЛГ і різким зниженням їх цитотоксичної активності. Ідентифіковано близько 20 різних мутацій перфорина, більшість з яких пов'язані з класичним фенотипом гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, однак є повідомлення про розвиток PRFl-ГЛГ у віці 22 і 25 років, що свідчить про широкий спектр клінічних проявів даного генетичного дефекту. Важливість виділення даної мутації пов'язана з можливістю виключення захворювання у потенційного родинного донора для алогенних трансплантації кісткового мозку (подібні трагічні випадки описані), а також з можливістю пренатальної діагностики. За різними оцінками, частота мутацій перфорина серед пацієнтів з гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз становить близько 30%. У 2003 році, крім мутацій в генах перфорина 1 (PRF1), які обумовлюють варіант гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, названий FHL2. Feldmann J. Et al. Були описані мутації в гені Мunc13-4 (UNC13D), у 10 пацієнтів з перфорин-лозітівним FHL. Виявилося, що локус 17q25 містить протеїн Muncl3-4, що є членом сімейства протеїнів Мunc13, і його дефіцит призводить до порушення екзоцитозу на рівні цитолитических гранул. Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, що є следстаіем даної мутації, був названий FHL3. Нарешті, вже зовсім недавно, крім цих мутацій, асоційованих з двома варіантами сімейного гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз - FHL2 і FHL3, zur Stadt et al. Описали ще одну, відповідальну за черговий варіант хвороби - FHL4. Справа в тому, що при проведенні аналізу гомозигот у великій близькоспоріднених курдської сім'ї було виявлено п'ять дітей з гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз. Залученим локусом виявився 6q24, який визначили як «новий FHL-локус». При скринировании генів-кандидатів, вчені ідентифікували гомозиготну делецию 5bр в гені сінтаксін 11 (syntaxin 11) (STX11), причому їм вдалося показати, що протеїн сінтаксін 11 був відсутній в клітинах мононуклерной фракції пацієнтів з гомозиготною делецией 5bр. Крім даної сім'ї, були знайдені гомозиготні мутації SТХ11 в п'яти інших близькоспоріднених турецько-курдських сім'ях. Виходячи з того, що в останні роки у деяких пацієнтів з гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз були виявлені мутації в генах Мunc13-4 і SТХ11, автори вважають, що порушення ендо- та жзоцітоза, в яких задіяні відповідні білки, є ключовими в патогенезі FHL3 і FHU.

Таким чином, з огляду на різноманіття залучених генів і мутацій в патогенез первинного гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, його слід розглядати як генетично гетерогенне захворювання, при якому дефект різних генів, частина з яких ідентифіковані, може вести до формування східного клінічного фенотипу. Найбільш гетерогенні клінічні прояви FHL2, оскільки вони залежать від природи мутацій гена перфорина. Більш гомогенними є FHL3, що є наслідком мутацій гена hМunc13-4, і FHL4, що є наслідком дефіциту сінтаксін-11. Можливо, розшифровка молекулярних механізмів розвитку первинного гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз допоможе зрозуміти роль спадкових факторів у розвитку вторинних гемофагоцитарний синдромів. У зв'язку з цим, на наш погляд первинний, зокрема, сімейний гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз варто розглядати як прототип лімфогістіоцитарного захворювань.

Центральним елементом патогенезу гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз є порушення контролю активації і проліферації Т-лімфоцитів і тканинних макрофагів. Фізіологічний розвиток імунної відповіді на інфекцію, яка в більшості випадків «запускає» розвиток клінічно манифестного гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, обмежує активацію імунокомпетентних клітин у міру ефективної ерадикації інфекційного агента. Молекулярні механізми негативної регуляції імунної відповіді лише частково вивчені і включають такі процеси, як індукована активацією загибель ефекторних клітин, клональная енергія, продукція імуносупресивних медіаторів. Дослідження пацієнтів з первинним гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз вказують на важливу роль клітинної цитотоксичності в негативної регуляції імунної відповіді. Неконтрольована активація Т-лімфоцитів призводить до гіперпродукції ряду цитокінів, в першу чергу Th1 цитокінів: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-альфа і, опосередковано, - до активації моноцитів макрофагів і продукції прозапальних цитокінів IL1а, IL-б , TNF-альфа. Лімфогістіоцитарна інфільтрація органів і системний ефект гіперцітокінеміі ведуть до органному пошкодження і характерних клінічних проявів гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз. Гіперцітокінеміей пояснюються такі прояви гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, як лихоманка, гіпофібріногеніемія, гіпертріглецірідемія (ингибиция липопротеиновой ліпази), гіперферрітінемія, набряки, гемофагацітоз. Гіпоклеточность кісткового мозку в певній мірі, ймовірно, також пов'язана з дією цитокінів.

Нездатність NK-клітин. Осу ществд ять зффе кторкие цитотоксические функції є універсальним феноменом при первинному гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз і пов'язана у частини пацієнтів з мутацією в гені перфорина - основного компонента цитотоксичних гранул Т- і NK-клітин. При вторинних гемофагоцитарний синдромах також може виявлятися зниження функції NK-клітин, однак цей дефект виявляється не у всіх пацієнтів, і майже ніколи не є повним.

Гіперактивація Т-лімфоцитів - облігатна знахідка при первинному гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз. Маркерами активації є збільшення вмісту активованих (CD25 + HLA-DR + CD69 +) Т-лімфоцитів в периферичної крові, високий рівень розчинного рецептора до IL-2 і ряду цитокінів в сироватці.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],