Порушення механізму дії гормонів

Зміни тканинних реакцій на певний гормон можуть бути пов'язані з продукцією аномальної гормональної молекули, дефіцитом рецепторів або ферментів, що реагують на гормональну стимуляцію. Виявлено клінічні форми ендокринних захворювань, при яких зрушення у взаємодії гормонів і рецепторів є причиною патології (ліпоатрофічний діабет, деякі форми інсулінорезистентності, тестикулярна фемінізація, нейрогенний нецукровий діабет).

Спільними рисами дії будь-яких гормонів є каскадне посилення ефекту в клітині-мішені; регуляція швидкості вже існуючих реакцій, а не ініціювання нових; порівняно тривале (від хвилини до доби) збереження ефекту нервової регуляції (швидке - від мілісекунди до секунди).

Для всіх гормонів початковим етапом дії є зв'язування зі специфічним клітинним рецептором, що ініціює каскад реакцій, що призводять до змін кількості або активності низки ферментів, що формує фізіологічну відповідь клітини. Усі гормональні рецептори – це білки, які нековалентно зв'язуються з гормонами. Оскільки будь-яка спроба детально представити цю проблему вимагає ґрунтовного висвітлення фундаментальних питань біохімії та молекулярної біології, тут буде наведено лише короткий виклад відповідних питань.

Перш за все, слід зазначити, що гормони здатні впливати на функцію окремих груп клітин (тканин і органів) не лише через спеціальний вплив на клітинну активність, але й більш загальним чином, стимулюючи збільшення кількості клітин (що часто називають трофічним ефектом), а також змінюючи кровотік через орган (адренокортикотропний гормон - АКТГ, наприклад, не тільки стимулює біосинтетичну та секреторну активність клітин кори надниркових залоз, але й збільшує кровотік у залозах, що виробляють стероїди).

На рівні окремої клітини гормони зазвичай контролюють один або декілька етапів, що лімітують швидкість клітинних метаболічних реакцій. Майже завжди такий контроль включає посилення синтезу або активацію специфічних білкових ферментів. Конкретний механізм цього впливу залежить від хімічної природи гормону.

Вважається, що гідрофільні гормони (пептидні або амінні) не проникають у клітину. Їхній контакт обмежується рецепторами, розташованими на зовнішній поверхні клітинної мембрани. Хоча в останні роки отримано переконливі докази «інтерналізації» пептидних гормонів (зокрема, інсуліну), зв'язок цього процесу з індукцією гормонального ефекту залишається неясним. Зв'язування гормону з рецептором ініціює серію внутрішньомембранних процесів, що призводять до відщеплення активної каталітичної одиниці від ферменту аденілатциклази, розташованого на внутрішній поверхні клітинної мембрани. У присутності іонів магнію активний фермент перетворює аденозинтрифосфат (АТФ) на циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ). Останній активує одну або кілька цАМФ-залежних протеїнкіназ, присутніх у цитозолі клітини, які сприяють фосфорилюванню низки ферментів, що викликає їх активацію або (іноді) інактивацію, а також може змінювати конфігурацію та властивості інших специфічних білків (наприклад, структурних та мембранних білків), в результаті чого посилюється синтез білка на рівні рибосом, змінюються процеси трансмембранного переносу тощо, тобто проявляються клітинні ефекти гормону. Ключову роль у цьому каскаді реакцій відіграє цАМФ, рівень якого в клітині визначає інтенсивність розвиваючого ефекту. Ферментом, що руйнує внутрішньоклітинний цАМФ, тобто перетворює його на неактивну сполуку (5'-АМФ), є фосфодіестераза. Наведена вище схема є суттю так званої концепції вторинного месенджера, вперше запропонованої в 1961 році Е.В. Сазерлендом та ін. на основі аналізу впливу гормонів на розпад глікогену в клітинах печінки. Першим месенджером вважається сам гормон, що надходить до клітини ззовні. Вплив деяких сполук також може бути пов'язаний зі зниженням рівня цАМФ у клітині (через пригнічення активності аденілатциклази або підвищення активності фосфодіестерази). Слід наголосити, що цАМФ не є єдиним відомим на сьогодні вторинним месенджером. Цю роль також можуть відігравати інші циклічні нуклеотиди, такі як циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ), іони кальцію, метаболіти фосфатидилінозитолу та, можливо, простагландини, що утворюються в результаті дії гормону на фосфоліпіди клітинної мембрани. У будь-якому випадку, найважливішим механізмом дії вторинних месенджерів є фосфорилювання внутрішньоклітинних білків.

Постулюється інший механізм дії ліпофільних гормонів (стероїдних і тиреоїдних), рецептори яких локалізовані не на поверхні клітини, а всередині клітин. Хоча питання про способи проникнення цих гормонів у клітину наразі залишається дискусійним, класична схема базується на їх вільному проникненні як ліпофільних сполук. Однак, потрапляючи в клітину, стероїдні та тиреоїдні гормони досягають об'єкта своєї дії - ядра клітини - різними шляхами. Перші взаємодіють з цитозольними білками (рецепторами), і утворений комплекс - стероїд-рецептор - транслокується в ядро, де він оборотно зв'язується з ДНК, діючи як активатор генів і змінюючи процеси транскрипції. В результаті з'являється специфічна мРНК, яка залишає ядро та викликає синтез специфічних білків і ферментів на рибосомах (трансляція). Тиреоїдні гормони, що потрапляють у клітину, поводяться по-іншому, безпосередньо зв'язуючись з хроматином ядра клітини, тоді як цитозольне зв'язування не тільки не сприяє, але навіть перешкоджає ядерній взаємодії цих гормонів. В останні роки з'явилися дані про принципову подібність механізмів клітинної дії стероїдних і тиреоїдних гормонів і про те, що описані розбіжності між ними можуть бути пов'язані з помилками в методології дослідження.

Особлива увага також приділяється можливій ролі специфічного кальційзв'язуючого білка (кальмодуліну) у модуляції клітинного метаболізму після впливу гормонів. Концентрація іонів кальцію в клітині регулює багато клітинних функцій, включаючи метаболізм самих циклічних нуклеотидів, рухливість клітини та її окремих органел, ендо- та екзоцитоз, аксональний потік та вивільнення нейромедіаторів. Наявність кальмодуліну в цитоплазмі практично всіх клітин свідчить про його значну роль у регуляції багатьох клітинних активностей. Наявні дані вказують на те, що кальмодулін може діяти як рецептор іонів кальцію, тобто останні набувають фізіологічної активності лише після зв'язування з кальмодуліном (або подібними білками).

Резистентність до гормону залежить від стану комплексу гормон-рецептор або від шляхів його пострецепторної дії. Клітинна резистентність до гормонів може бути викликана змінами рецепторів клітинних мембран або порушенням зв'язку з внутрішньоклітинними білками. Ці порушення зумовлені утворенням аномальних рецепторів і ферментів (зазвичай вроджена патологія). Набута резистентність пов'язана з розвитком антитіл до рецепторів. Можлива селективна резистентність окремих органів до гормонів щитовидної залози. При селективній резистентності гіпофіза, наприклад, розвивається гіпертиреоз і зоб, що рецидивують після хірургічного лікування. Резистентність до кортизону вперше була описана А.С.М. Вінгерхудсом та ін. у 1976 році. Незважаючи на підвищений вміст кортизолу в крові, у пацієнтів не було симптомів хвороби Іценко-Кушинга, спостерігалася гіпертензія та гіпокаліємія.

До рідкісних спадкових захворювань належать випадки псевдогіпопаратиреозу, клінічно проявляється ознаками недостатності паращитоподібних залоз (тетанія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія) з підвищеним або нормальним рівнем паратгормону в крові.

Інсулінорезистентність є однією з важливих ланок патогенезу цукрового діабету II типу. Цей процес ґрунтується на порушенні зв'язування інсуліну з рецептором та передачі сигналу через мембрану в клітину. Інсулінорецепторна кіназа відіграє в цьому значну роль.

Інсулінорезистентність ґрунтується на зниженому поглинанні глюкози тканинами та, як наслідок, гіперглікемії, що призводить до гіперінсулінемії. Підвищений рівень інсуліну посилює поглинання глюкози периферичними тканинами, зменшує вироблення глюкози печінкою, що може призвести до нормального рівня глюкози в крові. Коли функція бета-клітин підшлункової залози знижується, порушується толерантність до глюкози та розвивається цукровий діабет.

Як виявилося в останні роки, інсулінорезистентність у поєднанні з гіперліпідемією, артеріальною гіпертензією є важливим фактором патогенезу не лише цукрового діабету, а й багатьох інших захворювань, таких як атеросклероз, гіпертензія, ожиріння. На це вперше вказав Й. Рівен [Діабет - 1988, 37-С. 1595-1607] і назвав цей симптомокомплекс метаболічним синдромом "X".

Складні ендокринно-метаболічні порушення в тканинах можуть залежати від місцевих процесів.

Клітинні гормони та нейромедіатори спочатку діяли як тканинні фактори, речовини, що стимулюють ріст клітин, їх переміщення в просторі, посилюючи або уповільнюючи певні біохімічні та фізіологічні процеси в організмі. Лише після формування ендокринних залоз виникла тонка гормональна регуляція. Багато гормонів ссавців також є тканинними факторами. Так, інсулін і глюкагон діють локально як тканинні фактори на клітини всередині острівців. Отже, система гормональної регуляції за певних умов відіграє провідну роль у життєвих процесах для підтримки гомеостазу в організмі на нормальному рівні.

У 1968 році видатний англійський патологоанатом і гістохімік Е. Пірс висунув теорію про існування в організмі спеціалізованої, високоорганізованої нейроендокринної клітинної системи, основною специфічною властивістю якої є здатність складових її клітин виробляти біогенні аміни та поліпептидні гормони (APUD-система). Клітини, що входять до APUD-системи, називаються апудоцитами. За характером функції біологічно активні речовини системи можна розділити на дві групи: сполуки, що виконують суворо визначені специфічні функції (інсулін, глюкагон, АКТГ, СТГ, мелатонін тощо), та сполуки з різноманітними функціями (серотонін, катехоламіни тощо).

Ці речовини виробляються майже в усіх органах. Апудоцити діють як регулятори гомеостазу на тканинному рівні та контролюють метаболічні процеси. Отже, у разі патології (поява апудом у певних органах) розвиваються симптоми ендокринного захворювання, що відповідають профілю секретованих гормонів. Діагностика апудом представляє значні труднощі та, як правило, базується на визначенні вмісту гормонів у крові.

Вимірювання концентрації гормонів у крові та сечі є найважливішим засобом оцінки ендокринних функцій. Аналізи сечі в деяких випадках більш практичні, але рівень гормонів у крові точніше відображає швидкість їх секреції. Існують біологічні, хімічні та сатураційні методи визначення гормонів. Біологічні методи зазвичай трудомісткі та мають низьку специфічність. Такі ж недоліки властиві багатьом хімічним методам. Найбільш широко використовуються сатураційні методи, засновані на витісненні міченого гормону зі специфічного зв'язку з білками-носіями, рецепторами або антитілами природним гормоном, що міститься в аналізованому зразку. Однак такі визначення відображають лише фізико-хімічні або антигенні властивості гормонів, а не їх біологічну активність, яка не завжди збігається. У деяких випадках визначення гормонів проводяться при певних навантаженнях, що дозволяє оцінити резервні можливості конкретної залози або цілісність механізмів зворотного зв'язку. Обов'язковою умовою вивчення гормону є знання фізіологічних ритмів його секреції. Важливим принципом оцінки вмісту гормонів є одночасне визначення регульованого параметра (наприклад, інсуліну та глікемії). В інших випадках рівень гормону порівнюють із вмістом його фізіологічного регулятора (наприклад, при визначенні тироксину та тиреотропного гормону – ТТГ). Це полегшує диференціальну діагностику тісно пов’язаних патологічних станів (первинного та вторинного гіпотиреозу).

Сучасні методи діагностики дозволяють не тільки виявити ендокринне захворювання, але й визначити первинну ланку його патогенезу, а отже, і витоки формування ендокринної патології.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]