Причини і патогенез порушення статевого розвитку

За етіології і патогенезу вроджені форми порушення статевого розвитку можна розділити на гонадального, екстрагонадальние і екстрафетальние, серед перших двох велика частка припадає на генетичну патологію. Основними генетичними факторами етіології форм вродженої патології статевого розвитку є відсутність статевих хромосом, надлишок їх числа або їх морфологічні дефекти, які можуть виникати в результаті порушень мейотичного поділу хромосом (оогенезу і сперміогенеза) в організмі батьків або при дефекті поділу заплідненої яйцеклітини (зиготи) на перших етапах дроблення. В останньому випадку виникають «мозаїчні» варіанти хромосомної патології. У частини хворих генетичні дефекти виявляються у вигляді аутосомних генних мутацій і не розпізнаються при світловій мікроскопії хромосом. При гонадального формах порушується морфогенез гонади, що супроводжується як патологією антімюллерова активності тестикулов, так і гормональної (андрогенної або естрогенної) функції гонади. До екстрагонадальним факторів порушення статевого розвитку слід віднести зниження тканинної чутливості до андрогенів, що може бути пов'язано з відсутністю або недостатньою кількістю рецепторів до них, зниженням їх активності і з дефектами ферментів (зокрема, 5-оредуктази), що перетворюють менш активні форми андрогенів в високоактивні , а також з надлишком продукції андрогенів корою наднирників. Патогенетично всі ці форми патології пов'язані з наявністю генного дисбалансу, що виникають при хромосомної патології.

Екстрафетальнимі повреждающими факторами можуть бути: застосування матір'ю в ранні терміни вагітності будь-яких лікарських препаратів, особливо гормональних, порушують морфогенез статевої системи, радіація, різні інфекції і інтоксикації.

Патанатомія порушення статевого розвитку. Агенезія гонад включає в себе два варіанти - синдром Шерешевського-Тернера і синдром «чистої» агенезії гонад.

У хворих з синдромом Шерешевського-Тернера розрізняють 3 типи будови гонад, що відповідають ступеню розвитку зовнішніх геніталій.

I тип: лиця з інфантильними зовнішніми статевими органами, в місці звичайного розташування яєчників виявляються сполучнотканинні тяжі. Матка рудіментарна. Труби тонкі, ниткоподібні, з гіпопластична слизовою оболонкою.

II тип: хворі з ознаками маскулінізації зовнішніх геніталій. Гонади також лежать в місці звичайного розташування яєчників. Зовні вони схожі на тяжі, але гістологічно складаються з корковою зони, нагадує оваріальну кору, і з медулярної зони, в якій можуть виявлятися скупчення епітеліальних клітин - аналогів клітин Лейдіга. У мозковому шарі часто зберігаються елементи мезонефроса. Поруч з трубами іноді виявляються структури, що нагадують канальці придатка сім'яника, т. Е. Є недорозвинені похідні і вольфових, і мюллерових каналів.

Гонади III типу будови також локалізуються в місці розташування яєчників, але вони більші гонадального тяжів, з чітко помітними корковою і мозковою зонами. У першій в одних випадках виявляються прімордіальние фолікули, в інших - недорозвинені насінні канальці без просвіту, вистелені недиференційованими клітинами Сертолі і вкрай рідко - одиничними статевими клітинами. У другому шарі можуть зустрічатися елементи мережі гонади і скупчення клітин Лейдіга. Є похідні вольфових і мюллерових каналів, переважають останні: матка

Клітини Лейдіга з'являються в термін або трохи раніше, але вже з моменту їх диференціювання відзначається дифузна або вузликова гіперплазія. Морфологічно вони не відрізняються від клітин Лейдіга здорових людей, але в них не виявляються кристали Рейнке, а також рано накопичується липофусцин.

Гонадального тяжі у хворих зі змішаною дисгенезією яєчок різноманітні за будовою: в одних випадках вони сформовані з грубоволокнистой сполучної тканини, в інших за будовою нагадують проміжну тканину кори яєчника без гермінативних структур. У незначної частини хворих гонадального тяж схожий на проміжну тканину кори яєчка, містить або статеві тяжі, або поодинокі насінні канальці без гоноцитів.

Залозистим клітинам дісгенетічних яєчок властива висока активність ферментів стероїдогенезу (НАДФ- і НАД-тетразолійредуктаз, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, ЗР-оксістероіддегідрогенази, алкогольдегідрогенази). У цитоплазмі клітин Лейдіга виявляються холестерин і його ефіри. Як в будь-яких стероідпродуціруюшіх клітинах, в них є зворотна залежність між активністю ферментів, причетних до процесів стероїдогенезу, і вмістом ліпідів.

Приблизно у 1/3 хворих будь-якого віку в яєчках і гонадального тяжах, особливо локалізуються внутрибрюшинно, виникають пухлини, джерелом яких є статеві клітини. Рідше вони формуються в осіб з вираженою маскулінізацією зовнішніх геніталій і виявляються випадково як интраоперационная або гістологічна знахідка. Великі пухлини зустрічаються вкрай рідко. Більш ніж у 60% хворих вони мікроскопічних розмірів. При цій патології зустрічаються два типи пухлин з статевих клітин: гонадобластома і дісгерміноми.

У основної маси хворих гонадобластома утворені і гоноцитів, і клітинами Сертолі. Злоякісні варіанти зустрічаються вкрай рідко. Все гонадобластома містять або високо-диференційовані клітини Лейдіга, або їх попередники. Уз пухлин є дісгерміноми; в половині випадків вони поєднуються з гонадобластома різноманітного будови. Патогномонична для них лимфоидная інфільтрація строми. Злоякісні варіанти зустрічаються вкрай рідко.

Синдром Клайнфельтера. Яєчка різко зменшені в розмірах, іноді вони становлять 10% від обсягу яєчок здорових чоловіків відповідного віку: на дотик щільні. Гістологічні зміни специфічні і зводяться до атрофічних перерождениям канальцевого апарату. Насінні канальці дрібні, з незрілими клітинами Сертолі, без статевих клітин. Тільки в окремих з них може спостерігатися сперматогенез і рідко - спермиогенез. Відмінною їх особливістю є потовщення і склерозування базальної мембрани з поступовою облітерацією порожнини, а також гіперплазія клітин Лейдіга, яка носить відносний характер через невеликих розмірів гонад. Число цих клітин в гонаде фактично понижений, разом з тим їх загальний обсяг мало відрізняється від такого в яєчку здорового чоловіка; пояснюється це гіпертрофією клітин і їх ядер. Електронно-мікроскопічно виділяють чотири типи клітин Лейдіга:

• I тип - незмінені, часто з кристалами Рейнке.
• II тип - атиповий диференційовані дрібні клітини з поліморфними ядрами і незначною цитоплазмою з паракрісталліческімі включеннями; ліпідні краплі рідкісні.
• III тип - рясно вакуолізірованние клітини, що містять велику кількість ліпідних крапель, але бідні клітинними органелами.
• IV тип - незрілі, з погано розвиненими клітинними органелами. Більше 50% складають клітини Лейдіга II типу, рідше зустрічаються клітини IV типу.

Морфологічні особливості їх підтверджують існуючі уявлення про порушення функціональної активності, хоча є докази, що частина клітин гіперфункціонірующей. З віком їх вогнищева гіперплазія настільки виражена, що іноді складається враження про наявність аденом. У кінцевій фазі захворювання яєчка дегенерируют і гіалінізіруются.

Синдром неповної маскулінізації. Гонади розташовуються внеабдомінально. Насінні канальці великі, в них часто виявляються Сперматогенні елементи, здатні до розмноження і диференціювання, хоча сперматогенез ніколи не завершується спермиогенез. При андроїдної формі рідко відзначається гіперплазія клітин Лейдіга, для яких, як і при синдромі тестикулярной фемінізації (СТФ), характерний дефект 3бета-оксістероіддегідрогенази. Мабуть, достатня кількість клітин Лейдіга і їх висока функціональна активність, незважаючи на порушення характеру біосинтезу, все ж забезпечують достатню андрогенную активність яєчок. Пухлини в гонадах цих хворих, за нашими даними, не формуються.

Синдром тестикулярной фемінізації. Гістологічно в яєчках відзначаються потовщення білкової оболонки, наявність великої кількості досить великих, позбавлених просвіту сім'яних канальців з потовщеною і гиалинизированной базальноїмембраною. Епітелій їх представлений клітинами Сертолі і статевими клітинами. Ступінь розвитку перших залежить від кількості і стану гермінативних елементів: при наявності щодо великої кількості сперматогонієв клітини Сертолі переважно високодиференційовані, при відсутності гоноцитів - дуже рідко формуються сперматіди. Залозистий компонент гонади представлений типовими клітинами Лейдіга, нерідко він значно гіперплазований. В цитоплазмі цих клітин часто міститься липофусцин. При неповній формі синдрому гіперплазія клітин Лейдіга є більш ніж у половини хворих. Для клітин обох варіантів синдрому характерна висока активність ферментів, що забезпечують процеси стероїдогенезу: алкоголь дегідрогенази, глюкозо-6-фосфатдегідрогена-зи, НАДФ- і НАД-тетразолійредуктаз, однак активність найбільш специфічного для стероидогенеза ферменту - 3бета-оксістероіддегідрогенази - різко знижена, що, очевидно , свідчить про порушення одного з ранніх етапів біосинтезу андрогенів. Може відзначатися дефект 17-кетостероідредуктази, відсутність якої веде до порушення утворення тестостерону. Електронно-мікроскопічно клітини Лейдіга характеризуються як активно функціонують стероідпродуцірующіе.

Пухлини в яєчках виникають тільки при повній формі СТФ. Джерелом їх є канальцевий апарат. Початковою стадією розвитку пухлини є узелковая гіперплазія сім'яних канальців, яка нерідко має мультифокальний характер. У таких гонадах формуються аденоми типу Сертолі з власної капсулою (тубулярні аденоми). В осередках гіперплазії і в аденомах нерідко локалізуються і клітини Лейдіга. В окремих випадках формуються арренобластоми трабекулярного або змішаного будови. Пухлини, як правило, доброякісні, хоча описані і злоякісні сертоліоми, і гонадобластома. Однак існує думка, що пухлини при СТФ слід відносити до групи лемент.

[1], [2], [3], [4], [5]