Синдром Фанконі

Синдром Фанконі (де Тоні-Дебре-Фанконі) вважається «значною» канальцевою дисфункцією, що характеризується порушенням реабсорбції більшості речовин та іонів (аміноацидурія, глюкозурія, гіперфосфатурія, підвищене виділення бікарбонатів) та системними метаболічними змінами.

Синдром Фанконі включає множинні порушення реабсорбції в проксимальних ниркових канальцях, що призводить до глюкозурії, фосфатурії, генералізованої аміноацидурії та зниження концентрації бікарбонату. Симптоми у дітей включають недоїдання, затримку росту та рахіт; симптоми у дорослих включають остеомаляцію та м'язову слабкість. Діагноз ґрунтується на наявності глюкозурії, фосфатурії та аміноацидурії. Лікування включає заміщення дефіциту бікарбонату та лікування ниркової недостатності.

[ 1 ]

Епідеміологія

Синдром Фанконі зустрічається в різних регіонах світу. За сучасними даними, частота захворювання становить 1 випадок на 350 000 новонароджених. Очевидно, враховується не лише синдром Фанконі, а й синдром Фанконі, що розвинувся в неонатальному періоді.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини синдрому Фанконі

Синдром Фанконі буває вродженим або розвивається як частина набутих захворювань.

Природа генетичного дефекту та первинного біохімічного продукту залишаються маловивченими. Передбачається, що основою є або аномалія транспортних білків ниркових канальців, або генна мутація, яка забезпечує неповноцінність ферментів, що визначають реабсорбцію глюкози, амінокислот та фосфору. Є дані про первинні мітохондріальні порушення при синдромі Фанконі. Генетичний дефект визначає тяжкість захворювання. Розрізняють повний та неповний синдром Фанконі, тобто можуть бути присутні всі 3 основні біохімічні дефекти або лише 2 з них.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Фактори ризику

Синдром Фанконі (хвороба де Тоні-Дебре-Фанконі) частіше розглядається як синдром, пов'язаний з цистинозом, галактоземією, глікогенозами, тирозинемією, непереносимістю фруктози, хворобою Вільсона-Коновалова, метахроматичною лейкодистрофією, дефіцитом піруваткарбоксилази, дефіцитом мітохондріальної фосфоенолпіруваткарбоксикінази, впливом токсичних речовин (іфосфамід, аміноглікозиди, прострочені тетрацикліни, важкі метали) або розвивається у зв'язку з такими набутими захворюваннями, як амілоїдоз, дефіцит вітаміну D тощо. Однак, на думку ряду авторів, синдром Фанконі може бути самостійним захворюванням, що належить до найважчих рахітоподібних захворювань.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенез

У російській літературі найчастіше використовується термін «синдром Фанконі» або «синдром Дебре-де-Тоні-Фанконі»; також поширені такі терміни: «глюкоамінофосфатний діабет», «глюкозаміновий діабет», «ниркова карликовість з вітамін D-резистентним рахітом», «ідіопатичний нирковий синдром Фанконі», «спадковий синдром Фанконі». У зарубіжній літературі найпоширенішими термінами є: «нирковий синдром Фанконі», «синдром Фанконі», «первинний синдром де-Тбні-Дебре-Фанконі», «спадковий синдром Фанконі» тощо.

Клінічні та експериментальні дані підтверджують порушення трансмембранного транспорту в проксимальних звивистих канальцях нефрона. Досі неясно, чи лежить в основі захворювання структурний, чи біохімічний дефект. Рахітоподібні зміни розвиваються або внаслідок комбінованого впливу ацидозу та гіпофосфатемії, або лише гіпофосфатемії. На думку деяких дослідників, в основі патології лежить зниження внутрішньоклітинних запасів АТФ.

Спадковий синдром Фанконі зазвичай асоціюється з іншими вродженими захворюваннями, особливо з цистинозом. Синдром Фанконі також може бути пов'язаний з хворобою Вільсона, спадковою непереносимістю фруктози, галактоземією, хворобами накопичення глікогену, синдромом Лоу та тирозинемією. Характер успадкування варіюється залежно від супутнього захворювання.

Набутий синдром Фанконі може бути спричинений різними ліками, включаючи деякі протипухлинні хіміотерапевтичні препарати (наприклад, іфосфамід, стрептозоцин), антиретровірусні препарати (наприклад, диданозин, цидофовір) та прострочений тетрациклін. Усі ці препарати є нефротоксичними. Синдром Фанконі також може розвинутися при трансплантації нирки, множинній мієломі, амілоїдозі, інтоксикації важкими металами та іншими хімічними речовинами, або дефіциті вітаміну D.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Симптоми синдрому Фанконі

Симптоми синдрому Фанконі різноманітні. У дітей симптоми часто нагадують фосфатний діабет. У дорослих спостерігаються поліурія, гіпостенурія, м'язова слабкість та біль у кістках. Можлива артеріальна гіпертензія, а якщо не лікувати, може розвинутися хронічна ниркова недостатність.

Як правило, перші симптоми захворювання проявляються вже на першому році життя дитини. Однак у 10 дітей з хворобою Тоні-Дебре-Фанконі, яких ми спостерігали, перші симптоми з'явилися після півтора року життя. Спочатку звертають на себе увагу поліурія та полідипсія, субфебрильна температура, блювання та постійні запори. Дитина починає відставати у фізичному розвитку, з'являються деформації кісток, переважно нижніх кінцівок за вальгусним або варусним типом. Розвивається м'язова гіпотонія, і у 5-6 років діти не можуть самостійно ходити. З прогресуванням канальцевих порушень до 10-12 років життя може розвинутися хронічна ниркова недостатність. Окрім вищезазначених симптомів, патологічні зміни виявляються також в інших органах. Серед 10 згаданих вище дітей, які перебували під нашим спостереженням, у 7 були офтальмологічні аномалії, у 6 - патологія ЦНС, у 5 - серцево-судинна патологія та анатомічні аномалії сечовидільної системи, у 4 - патологія ЛОР та шлунково-кишкового тракту, а в поодиноких випадках - ендокринні порушення та імунодефіцитні стани.

Форми

Ідіопатичний (первинний):

• спадкові (аутосомно-домінантні, аутосомно-рецесивні, Х-зчеплені);
• спорадичний;
• Синдром Дента.

Вторинний:

• У разі вроджених порушень метаболізму або транспорту:
  • цистиноз;
  • тирозинемія I типу;
  • глікогеноз, тип XI;
  • галактоземія;
  • вроджена непереносимість фруктози;
  • Хвороба Вільсона-Коновалова.
• При набутих захворюваннях:
  • парапротеїнемія (множинна мієлома, хвороба легких ланцюгів);
  • тубулоінтерстиціальна нефропатія;
  • нефротичний синдром;
  • нефропатія ниркового трансплантата;
  • злоякісні пухлини (паранеопластичний синдром).
• У разі сп'яніння:
  • важкі метали (ртуть, свинець, кадмій, уран);
  • органічні речовини (толуол, малеїнова кислота, лізол);
  • лікарські засоби (препарати платини, прострочений тетрациклін, гентаміцин).
• Сильні опіки.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Діагностика синдрому Фанконі

Для підтвердження діагнозу необхідні рентгенологічні дослідження кісток та розширені лабораторні аналізи крові та сечі.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Лабораторна діагностика синдрому Фанконі

У біохімічному аналізі крові характерними ознаками вважаються зниження вмісту кальцію (<2,1 ммоль/л), фосфору (<0,9 ммоль/л), підвищення активності лужної фосфатази, метаболічний ацидоз (БЕ = 10-12 ммоль/л). Виявляються глюкозурія, фосфатурія, генералізована гіпераміноцидурія (до 2-2,5 г/24 год). При цьому відзначається втрата гліцину, аланіну, проліну, глутамінової кислоти, тобто порушення всіх мембранних транспортних систем у канальцях. Характерна канальцева протеїнурія - наявність у сечі легких ланцюгів імуноглобулінів, лізоциму, бета- _2- мікроглобулінів. Відзначається зниження концентрації натрію та калію в крові, підвищення кліренсу сечової кислоти зі зменшенням її вмісту в крові. Надмірна втрата бікарбонатів із сечею призводить до вираженої картини метаболічного ацидозу. Виявлено біоенергетичне порушення у вигляді зниження активності ферментів енергетичного обміну: α-гліцерофосфатдегідрогенази, глутаматдегідрогенази, сукцинатдегідрогенази. Водночас майже у всіх пацієнтів спостерігалося порушення перекисного окислення у вигляді підвищення рівня молочної та піровиноградної кислот у крові.

Лабораторні дослідження

• Генералізована аміноацидурія.
• Проксимальний канальцевий ацидоз нирок з бікарбонатурією.
• Фосфатурія, гіпофосфатемія, фосфатний діабет.
• Гіпостенурія, поліурія.
• Канальна протеїнурія (бета _-2- мікроглобулін, легкі ланцюги імуноглобулінів, низькомолекулярні білки).
• Гіпокаліємія.
• Гіпокальціємія.
• Гіпонатріємія.
• Гіперурикозурія.

[ 29 ], [ 30 ]

Інструментальна діагностика синдрому Фанконі

Рентгенографія кісток скелета широко використовується як обов'язкові інструментальні дослідження в діагностиці синдрому Фанконі для виявлення деформації кінцівок та порушень структури кісткової тканини - остеопорозу (зазвичай системного) та відставання темпів росту кісткової тканини від календарного віку дитини. Кісткова тканина характеризується грубою волокнистою структурою, часто виявляється епіфізіоліз. У дистальних відділах стегнової кістки та проксимальних відділах великогомілкової кістки виявляються клітинна структура кісткової тканини та шпороподібні утворення. Остеопороз виявляється на пізніх стадіях захворювання, можливі переломи трубчастих кісток. Для визначення ступеня тяжкості остеопорозу використовується рентгенівська денситометрія.

Радіоізотопні дослідження виявляють накопичення радіоізотопу в зонах інтенсивного росту кісток пацієнта.

Морфологічне дослідження біоптатів кісткової тканини показує, що структура кісткових балок порушена, з виявленням лакун та слабкої мінералізації кістки.

Нефробіопсія виявляє своєрідну картину проксимальних канальців (вони за формою нагадують «лебедину шию»), атрофію епітелію та інтерстиціальний фіброз. Клубочки залучаються до процесу на самих останніх стадіях захворювання. Електронно-мікроскопічне дослідження виявляє велику кількість мітохондрій в епітелії.

[ 31 ], [ 32 ]

Приклади формулювання діагнозу

Синдром Фанконі. OMIM-134 600. Хронічна ниркова недостатність, термінальна стадія. Вторинний гіперпаратиреоз. Системний остеопороз. Варусна деформація кінцівок.

Глікогеноз I типу. Синдром Фанконі. Хронічна ниркова недостатність I стадії.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика проводиться з усіма захворюваннями, при яких розвивається синдром Фанконі. До них належать такі спадкові захворювання:

• галактоземія;
• глікогеноз I типу;
• тирозинемія;
• цистиноз;
• недосконалий остеогенез;
• хвороба Коновалова-Вільсона;
• таласемія;
• вроджений нефротичний синдром;
• нирковий канальцевий ацидоз.

Крім спадкових захворювань, диференціальна діагностика проводиться з набутими патологічними станами:

• отруєння важкими металами, хімічними речовинами та ліками, особливо тими, термін придатності яких минув;
• вторинний гіперпаратиреоз;
• сильні опіки;
• множинна мієлома;
• цукровий діабет.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Лікування синдрому Фанконі

Лікування синдрому Фанконі спрямоване на корекцію гіпокаліємії, ацидозу проксимальних ниркових канальців та інших електролітних порушень. Терапію фосфатного діабету проводять за загальними правилами. Пацієнтам із синдромом Фанконі слід рекомендувати пити багато рідини.

При вторинному синдромі Фанконі його симптоми зменшуються або повністю зникають при успішному лікуванні основного захворювання.

Цілі лікування

Немедикаментозне та медикаментозне лікування пацієнтів з хворобою Фанконі дуже близькі за своєю суттю, оскільки передбачають корекцію електролітних порушень (усунення дефіциту калію та бікарбонату), зрушення кислотно-лужного балансу. Також необхідна симптоматична терапія.

Дієтотерапія

Оскільки необхідно обмежити виведення сірковмісних амінокислот, як дієтичні засоби підходять картопляно-капустяні продукти. Лікування активними препаратами вітаміну D доцільно проводити з дієтою, що обмежує вживання солі, включаючи продукти, що мають лужну дію: молоко, фруктові соки. Необхідно широко вживати препарати, що містять калій, слід вживати чорнослив, курагу, родзинки. При вираженому дефіциті калію доцільно додати панангін або аспаркам. Якщо ацидоз виражений, то однієї дієти недостатньо, слід використовувати суміші бікарбонату натрію, цитрату.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Медикаментозне лікування синдрому Фанконі

Для усунення порушень фосфорно-кальцієвого обміну широко використовуються активні препарати вітаміну D: l,25(OH)D3 _або l(OH)D3 _. Початкові дози вітаміну D3 _{становлять} 10 000-15 000 МО на добу, потім дозу поступово збільшують до максимальної - 100 000 МО на добу. Дозу вітаміну D3 збільшують _під контролем рівня кальцію та фосфору в крові та припиняють прийом, коли ці показники нормалізуються. Обов'язкове призначення препаратів кальцію та фітину. Лікування проводиться повторними курсами для запобігання рецидивам. При нормалізації фосфорно-кальцієвого обміну та зникненні ознак ацидозу показаний масаж та соляно-хвойні ванни.

[ 50 ]

Хірургічне лікування синдрому Фанконі

У разі тяжких деформацій кісток показана хірургічна корекція, яку проводять при стабільній клініко-лабораторній ремісії тривалістю не менше 1,5 років.

[ 51 ], [ 52 ]

Показання для консультації з іншими спеціалістами

У разі виражених змін у нирках: висока протеїнурія, гіпертензія, анатомічні аномалії – показані консультації нефролога та уролога. У разі гіперпаратиреозу обов’язкова консультація ендокринолога. У випадках офтальмологічних порушень – офтальмолога.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Показання до госпіталізації

Показання до госпіталізації: тяжкі порушення обміну речовин та деформація скелета.

[ 57 ], [ 58 ]

Профілактика

Профілактика первинної спадкової тубулопатії – синдрому Фанконі – своєчасне медико-генетичне консультування при наявності такого захворювання в родині. Генетичний ризик для братів і сестер становить 25%.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Прогноз

Прогноз захворювання зазвичай пов'язаний з тяжкими змінами ниркової паренхіми: пієлонефрит, тубулоінтерстиціальний нефрит, хронічна ниркова недостатність. Розвиток хронічної ниркової недостатності вимагає замісної терапії.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]