Вплив ліків на плід

Проблема оцінки можливого негативного впливу ліків на плід є однією з найскладніших при вирішенні питань безпечної фармакотерапії як до, так і під час вагітності. Згідно з літературними даними, наразі від 10 до 18% народжених дітей мають якусь аномалію розвитку. У 2/3 випадків вроджених аномалій етіологічний фактор, що їх спричинив, як правило, встановити не вдається. Вважається, що це поєднані (включаючи лікарські) впливи та, особливо, генетичні порушення та інші дефекти спадкового апарату. Однак, щонайменше для 5% аномалій встановлено їх прямий причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням ліків під час вагітності.

[ 1 ]

Історія вивчення впливу ліків на плід

На початку 1960-х років, коли в Європі народилося майже 10 000 дітей з фокомелією, було доведено зв'язок між цією деформацією розвитку та застосуванням транквілізатора талідоміду під час вагітності, тобто встановлено факт тератогенезу препарату. Характерно, що доклінічні дослідження цього препарату, проведені на кількох видах гризунів, не виявили жодного тератогенного ефекту. У зв'язку з цим наразі більшість розробників нових препаратів, за відсутності ембріотоксичної, ембріональної та тератогенної дії речовини в експерименті, все ж таки воліють не рекомендувати її застосування під час вагітності, доки не буде підтверджено повну безпеку такого препарату після проведення статистичного аналізу його застосування вагітними жінками.

Наприкінці 1960-х років було встановлено факт медикаментозного тератогенезу, який мав інший характер. Було визначено, що багато випадків плоскоклітинного раку піхви в період статевого дозрівання та підліткового віку зареєстровано у дівчат, матері яких під час вагітності приймали діетилстильбестрол – синтетичний препарат нестероїдної структури з вираженим естрогеноподібним ефектом. Пізніше було виявлено, що крім пухлин, у таких дівчат частіше спостерігалися різні аномалії розвитку статевих органів (сідлоподібна або Т-подібна матка, гіпоплазія матки, стеноз шийки матки), а у плодів чоловічої статі препарат спричиняв розвиток кіст придатка яєчка, їх гіпоплазію та крипторхізм у постнатальному періоді. Іншими словами, було доведено, що побічні ефекти від вживання препарату під час вагітності можуть реєструватися не тільки у плода та новонародженого, але й розвиватися через досить тривалий проміжок часу.

Наприкінці 80-х – на початку 90-х років, під час експериментального дослідження впливу на плід низки гормональних препаратів (спочатку синтетичних прогестинів, а потім деяких глюкокортикоїдів), що призначаються вагітним жінкам, було встановлено факт так званого поведінкового тератогенезу. Його суть полягає в тому, що до 13-14-го тижня вагітності немає статевих відмінностей у будові, метаболічних та фізіологічних показниках мозку плода. Тільки після цього періоду починають проявлятися риси, характерні для чоловіків та жінок, які згодом визначають відмінності між ними в поведінці, агресивності, циклічності (для жінок) або ациклічності (для чоловіків) вироблення статевих гормонів, що, очевидно, пов'язано з послідовним включенням спадково зумовлених механізмів, що визначають статеву, в тому числі психологічну диференціацію згодом формується чоловічого чи жіночого організму.

Таким чином, якщо спочатку медикаментозний тератогенез розуміли буквально (teratos – виродок, genesis – розвиток) і пов'язували зі здатністю препаратів, що застосовуються під час вагітності, викликати грубі анатомічні аномалії розвитку, то в останні роки, з накопиченням фактичного матеріалу, значення терміна значно розширилося і наразі тератогенами називають речовини, вживання яких до або під час вагітності викликає розвиток структурних порушень, метаболічної або фізіологічної дисфункції, зміни психологічних або поведінкових реакцій у новонародженого в момент народження або в постнатальний період.

У деяких випадках тератогенез може бути спричинений мутаціями в статевих клітинах батьків. Іншими словами, тератогенний ефект у цьому випадку є непрямим (через мутації) та відстроченим (вплив на організм батьків відбувається задовго до вагітності). У таких випадках запліднена яйцеклітина може бути дефектною, що автоматично призводить або до неможливості її запліднення, або до її аномального розвитку після запліднення, що, у свою чергу, може закінчитися або спонтанним припиненням розвитку ембріона, або формуванням певних аномалій у плода. Прикладом може бути використання метотрексату у жінок для консервативного лікування позаматкової вагітності. Як і інші цитостатики, препарат пригнічує мітоз та гальмує ріст активно проліферуючих клітин, включаючи статеві клітини. Вагітність у таких жінок протікає з високим ризиком аномалій розвитку плода. Через фармакодинаміку протипухлинних засобів, після їх застосування у жінок репродуктивного віку, існуватиме ризик народження дитини з аномаліями розвитку, що слід враховувати при плануванні вагітності у таких пацієнток. Після протипухлинної терапії жінок дітородного віку слід віднести до групи ризику розвитку аномалій розвитку плода, що згодом вимагає пренатальної діагностики, починаючи з ранніх термінів вагітності.

Певну небезпеку становлять також препарати пролонгованої дії, які при введенні невагітній жінці тривалий час залишаються в крові та можуть негативно впливати на плід, якщо вагітність настає в цей період. Наприклад, етретинат – один з метаболітів ацитретину, синтетичного аналога ретиноєвої кислоти, що широко використовується в останні роки для лікування псоріазу та вродженого іхтіозу, – має період напіввиведення 120 днів та має експериментально виявлений тератогенний ефект. Як і інші синтетичні ретиноїди, він належить до класу речовин, абсолютно протипоказаних для застосування під час вагітності, оскільки викликає аномалії розвитку кінцівок, кісток обличчя та черепа, серця, центральної нервової, сечовидільної та репродуктивної систем, недорозвиток вушних раковин.

Для контрацепції використовується синтетичний прогестин медроксипрогестерон у депо-формі. Одноразова ін'єкція забезпечує контрацептивний ефект протягом 3 місяців, але пізніше, коли препарат вже не має такого ефекту, його сліди виявляються в крові протягом 9-12 місяців. Синтетичні прогестини також належать до групи препаратів, які абсолютно протипоказані під час вагітності. У разі відмови від застосування препарату до настання безпечної вагітності пацієнтки повинні використовувати інші методи контрацепції протягом 2 років.

Як ліки впливають на плід?

Найчастіше аномалії розвитку плода є результатом неправильного розвитку заплідненої яйцеклітини внаслідок впливу несприятливих факторів, зокрема лікарських препаратів. Період впливу цього фактора має велике значення. Стосовно людини виділяють три такі періоди:

1. до 3 тижнів вагітності (період бластогенезу). Характеризується швидкою сегментацією зиготи, формуванням бластомерів та бластоцисти. У зв'язку з тим, що в цей період не відбувається диференціації окремих органів і систем ембріона, довгий час вважалося, що на цьому етапі ембріон нечутливий до препаратів. Пізніше було доведено, що дія препаратів на найдавніших термінах вагітності, хоча й не супроводжується розвитком грубих аномалій у розвитку ембріона, але, як правило, призводить до його загибелі (ембріолетарійний ефект) та самовільного аборту. Оскільки дія препарату в таких випадках настає ще до встановлення факту вагітності, факт переривання вагітності часто залишається непоміченим жінкою або розцінюється як затримка настання наступної менструації. Детальний гістологічний та ембріологічний аналіз абортного матеріалу показав, що дія препаратів у цей період характеризується переважно загальнотоксичною дією. Також доведено, що ряд речовин є активними тератогенами в цей період (циклофосфамід, естрогени);
2. 4-9 тижні вагітності (період органогенезу) вважаються найкритичнішим періодом для індукції вроджених вад у людини. У цей період відбувається інтенсивний поділ статевих клітин, їх міграція та диференціація в різні органи. До 56-го дня (10 тижнів) вагітності формуються основні органи та системи, за винятком нервових, статевих та сенсорних органів, гістогенез яких триває до 150 днів. У цей період майже всі ліки переходять з крові матері до ембріона, і їх концентрація в крові матері та плода майже однакова. Водночас клітинні структури плода більш чутливі до дії ліків, ніж клітини організму матері, внаслідок чого може порушитися нормальний морфогенез і сформуватися вроджені вади розвитку;
3. Внутрішньоутробний період, до початку якого вже відбулася диференціація основних органів, характеризується гістогенезом та ростом плода. У цей період вже відбувається біотрансформація препаратів у системі мати-плацента-плід. Сформована плацента починає виконувати бар'єрну функцію, завдяки чому концентрація препарату в організмі плода зазвичай нижча, ніж в організмі матері. Негативний вплив препаратів у цей період зазвичай не викликає грубих структурних чи специфічних аномалій розвитку та характеризується уповільненням росту плода. Водночас зберігається їх можливий вплив на розвиток нервової системи, органів слуху, зору, репродуктивної системи, особливо жіночої, а також метаболічних та функціональних систем, що формуються у плода. Так, у новонароджених, матері яких застосовували похідне кумарину варфарин у другому та навіть третьому триместрах вагітності, спостерігаються атрофія зорових нервів, глухота, гідроцефалія та розумова відсталість. У цей же період формується описаний вище феномен «поведінкового» тератогенезу, який, очевидно, пов'язаний з порушенням процесів тонкої диференціації метаболічних процесів у тканинах мозку та функціональних зв'язків нейронів під впливом статевих стероїдних гормонів.

Окрім тривалості дії, для тератогенезу препарату велике значення мають доза препарату, видоспецифічна чутливість організму до дії препарату та спадкова чутливість окремої особини до дії конкретного препарату. Таким чином, трагедія з талідомідом значною мірою сталася тому, що ефект цього препарату був експериментально вивчений на щурах, хом'яках та собаках, які, як виявилося пізніше, на відміну від людей, не чутливі до дії талідоміду. Водночас плоди мишей виявилися чутливими до дії ацетилсаліцилової кислоти та високочутливими до глюкокортикостероїдів. Останні, при застосуванні на ранніх термінах вагітності у людей, призводять до розщеплення піднебіння не більше ніж у 1% випадків. Важливо оцінити ступінь ризику використання певних класів препаратів під час вагітності. Згідно з рекомендаціями Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (FDA), всі препарати поділяються на п'ять груп залежно від ступеня ризику та рівня несприятливого, насамперед тератогенного, впливу на плід.

1. Категорія X – препарати, тератогенна дія яких доведена експериментально та клінічно. Ризик їх застосування під час вагітності перевищує можливу користь, і тому вони суворо протипоказані вагітним жінкам.
2. Категорія D – препарати, тератогенний або інший несприятливий вплив на плід яких встановлено. Їх застосування під час вагітності пов’язане з ризиком, але він нижчий за очікувану користь.
3. Категорія C – препарати, тератогенна або ембріотоксична дія яких встановлена експериментально, але клінічні випробування не проводилися. Користь від застосування переважає ризики.
4. Категорія B – препарати, тератогенна дія яких не виявлена в експериментах, та ембріотоксична дія яких не виявлена у дітей, матері яких застосовували цей препарат.
5. Категорія А: Експериментальні та контрольовані клінічні випробування не виявили жодного негативного впливу препарату на плід.

Ліки, абсолютно протипоказані під час вагітності (категорія X)

Препарати	Наслідки для плода
Аміноптерин	Множинні аномалії, затримка післяпологового розвитку, аномалії обличчя, смерть плода
Андрогени	Маскулінізація плода жіночої статі, вкорочення кінцівок, аномалії трахеї, стравоходу, вади серцево-судинної системи
Діетилстильбестрол	Вагінальна аденокарцинома, патологія шийки матки, патологія статевого члена та яєчок
Стрептоміцин	Глухота
Діульфірам	Спонтанні аборти, розщеплення кінцівок, клишоногість
Ерготамін	Спонтанні викидні, симптоми подразнення ЦНС
Естрогени	Вроджені вади серця, фемінізація плода чоловічої статі, судинні аномалії
Інгаляційні анестетики	Спонтанні аборти, вади розвитку
Йодиди, йод 131	Зоб, гіпотиреоз, кретинізм
Хінін	Розумова відсталість, ототоксичність, вроджена глаукома, аномалії сечовивідної та репродуктивної системи, смерть плода
Талідомід	Дефекти кінцівок, аномалії серця, нирок та шлунково-кишкового тракту
Триметадіон	Характерне обличчя (Y-подібні брови, епікантус, недорозвинені та низько посаджені вуха, рідкісні зуби, розщеплення піднебіння, низько посаджені очі), аномалії серця, стравоходу, трахеї, розумова відсталість
Синтетичні ретиноїди (ізотретиноїн, етретинат)	Аномалії кінцівок, лицьової частини черепа, вади серця, центральної нервової системи (гідроцефалія, глухота), сечовидільної та репродуктивної систем, недорозвинення вушних раковин. Розумова відсталість (>50%)
Ралоксифен	Порушення розвитку репродуктивної системи
Прогестини (19-норстероїди)	Маскулінізація плода жіночої статі, збільшення клітора, попереково-крижове зрощення

Ліки, пов'язані з високим ризиком під час вагітності (категорія B)

Препарати	Наслідки для плода та новонародженого
Антибіотики Тетрацикліни (доксициклін, демеклопіклін, міноциклін) Аміноглікозиди (амікацин, канаміцин, неоміцин, нетилміцин, тобраміцин) Фторхінолони Хлорамфенікол (хлорамфенікол)	Безпечні протягом перших 18 тижнів вагітності. На пізніх термінах викликають зміну кольору зубів (коричневе забарвлення), гіпоплазію зубної емалі та порушення росту кісток. Вроджена глухота, нефротоксична дія. Впливає на хрящову тканину (хондротоксичність). Агранулоцитоз, апластична анемія та синдром Грея у неонатальному періоді.
Нітрофуринтоін	Гемоліз, пожовтіння зубів, гіпербілірубінемія у неонатальному періоді
Противірусні засоби Ганцикловір Рибавірин Залцитабін	В експериментах він має тератогенну та ембріотоксичну дію. Він має тератогенну та/або ембріолетальну дію майже у всіх видів тварин. Тератогенний ефект був описаний у двох видів тварин.
Протигрибкові засоби Гризеофульвін Флуконазол	Артропатії. Одноразова доза 150 мг не має негативного впливу на перебіг вагітності. Регулярний прийом 400-800 мг/добу спричиняє внутрішньоутробні вади розвитку.
Протипаразитарні препарати Альбендазол	В експериментах на деяких видах тварин було зареєстровано тератогенний ефект.
Антидепресанти Карбонат літію Трициклічні інгібітори МАО	Вроджені вади серця (1:150), особливо аномалія Ебштейна, серцеві аритмії, зоб, пригнічення ЦНС, артеріальна гіпотензія, ціаноз новонароджених. Розлади дихання, тахікардія, затримка сечі, неонатальний дистрес-синдром. Затримка розвитку плода та новонародженого, розлади поведінки.
Похідні кумарину	Варфарин (кумарин) ембріопатія у вигляді гіпоплазії носа, атрезії хоан, хондродисплазії, сліпоти, глухоти, гідроцефалії, макроцефалії, розумової відсталості
Індометацин	Передчасне закриття артеріальної протоки, легенева гіпертензія, при тривалому застосуванні - затримка росту, порушення кардіопульмональної адаптації (більш небезпечно у третьому триместрі вагітності)
Протисудомні засоби Фенітоїн (дифенін) Вальпроєва кислота Фенобарбітал	Гідантоїновий фетальний синдром (розширена плоска та низько розташована перенісся, короткий ніс, птоз, гіпертелоризм, гіпоплазія верхньої щелепи, великий рот, виступаючі губи, розщеплення верхньої губи тощо). Розщеплення хребта, піднебіння, часто додаткові незначні аномалії - гемангіоми, пахова грижа, розбіжність прямих м'язів живота, телеангіектазії, гіпертелоризм, деформація вушних раковин, затримка розвитку. Пригнічення ЦНС, втрата слуху, анемія, тремор, синдром відміни, артеріальна гіпертензія.
Інгібітори АПФ	Олігогідрамніон, гіпотрофія, контрактури кінцівок, деформація лицьової частини черепа, гіпоплазія легень, іноді антенатальна смерть (більш небезпечна у другій половині вагітності)
Резерпін	Гіперемія слизової оболонки носа, гіпотермія, брадикардія, пригнічення ЦНС, млявість
Хлорохін	Нервові розлади, порушення слуху, рівноваги, зору
Протипухлинні засоби	Множинні деформації, завмерла вагітність, затримка внутрішньоутробного розвитку плода
Антитиреоїдні препарати (тіамазол)	Зоб, виразки середньої частини шкіри голови
Інгібітори гормонів гіпофіза Даназол Гестеринон	Прийом після 8 тижнів з моменту зачаття може спричинити вірилізацію плода жіночої статі. Препарат може спричинити маскулінізацію плода жіночої статі.
Похідні бензодіазепіну (діазепам, клозепід)	Депресія, сонливість у неонатальному періоді (через дуже повільне виведення), рідко - вади розвитку, що нагадують фетальний алкогольний синдром, вроджені вади серця та судин (не доведено)
Вітамін D у високій дозі	Кальцинація органів
Пеніциламін	Можливі дефекти розвитку сполучної тканини - затримка розвитку, патологія шкіри, варикозне розширення вен, ламкість вен, грижі

На завершення слід зазначити, що незважаючи на 40 років, що минули з першого опису випадків медикаментозного тератогенезу, вивчення цієї проблеми все ще значною мірою перебуває на стадії накопичення та первинного осмислення матеріалу, що зумовлено низкою причин. Систематично використовується лише відносно невеликий перелік препаратів, які не завжди можна припинити у пацієнтки через вагітність (протиепілептичні, протитуберкульозні, транквілізатори при психічних захворюваннях, пероральні гіпоглікемічні препарати при діабеті, антикоагулянти після протезування серцевого клапана тощо). Саме побічні ефекти таких препаратів на плід вивчені найбільш повно. Щороку в медичну практику впроваджується низка нових препаратів, часто з принципово новою хімічною структурою, і хоча їх можливий тератогенний ефект вивчається відповідно до міжнародних правил, існують видові відмінності, які не дозволяють повноцінно оцінити безпеку препарату з точки зору його тератогенного ефекту на стадії доклінічних досліджень або клінічних випробувань. Ці дані можна отримати лише шляхом проведення дорогих багатоцентрових фармакоепідеміологічних досліджень з аналізом застосування певного препарату великою кількістю пацієнтів. Значні труднощі пов'язані з оцінкою віддалених наслідків вживання наркотиків під час вагітності, особливо коли йдеться про їх можливий вплив на психічний стан людини або поведінкові реакції, оскільки їх характеристики можуть бути не лише наслідком вживання наркотиків, а й визначатися спадковими факторами, соціальними умовами життя та виховання людини, а також впливом інших несприятливих (зокрема хімічних) факторів. При реєстрації певних відхилень у розвитку плода або дитини після вживання вагітною жінкою наркотику важко диференціювати, чи є це результатом препарату, чи наслідком впливу на плід патогенного фактора, що зумовив необхідність застосування цього препарату.

Врахування вже накопичених на цей час фактів лікарями різних спеціальностей у їхній повсякденній діяльності дозволить оптимізувати медикаментозну терапію захворювань як до, так і під час вагітності та уникнути ризику побічної дії ліків на плід.