Фокально-сегментарний гломерулосклероз

Фокально-сегментарний гломерулосклероз – дуже рідкісний варіант гломерулонефриту, що спостерігається у 5-10% дорослих пацієнтів із хронічним гломерулонефритом (за останні 20 років – у 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Причини фокально-сегментарного гломерулосклерозу

Як і при мінімальних змінах клубочків, при фокальному сегментарному гломерулосклерозі основною патологією є пошкодження епітеліальних клітин (подоцитів), яке можна виявити лише за допомогою електронної мікроскопії, і обговорюється можлива роль тих самих факторів, що відповідають як за проникність судин, так і за «подоцитоз». Однак при фокальному сегментарному гломерулосклерозі зміни подоцитів, які не здатні до реплікації, поступово призводять до розвитку склерозу. Можлива роль циркулюючого патологічного фактора підтверджується описом жінки зі стероїдорезистентним фокально-сегментарним гломерулосклерозом, яка народила двох дітей з протеїнурією та гіпоальбумінемією: у обох дітей протеїнурія та нефротичний синдром зникли відповідно через 2 та 3 тижні після народження.

Незважаючи на помірні морфологічні зміни, перебіг захворювання прогресуючий, повні ремісії трапляються рідко. Прогноз серйозний, особливо при нефротичному синдромі; це один з найнесприятливіших варіантів гломерулонефриту, який рідко реагує на активну імуносупресивну терапію. Спонтанні ремісії трапляються вкрай рідко. У дорослих 5-річна виживаність становить 70-73%.

Якщо загалом це дуже рідкісний варіант нефриту у дорослих, то серед пацієнтів з термінальною нирковою недостатністю його частка значно зростає. Так, згідно з даними USRDS (реєстр пацієнтів з термінальною нирковою недостатністю в США), опублікованим у 1998 році, серед 12 970 пацієнтів з відомою морфологічною формою гломерулонефриту, які отримували замісну ниркову терапію у 1992-1996 роках, у 6497 (50%) був вогнищевий сегментарний гломерулосклероз.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Симптоми фокально-сегментарного гломерулосклерозу

Симптоми фокального сегментарного гломерулосклерозу характеризуються нефротичним синдромом (67% випадків) або стійкою протеїнурією, у більшості пацієнтів поєднується з гематурією (хоча макрогематурія зустрічається рідко), у половини - з артеріальною гіпертензією.

Спостерігається у 15-20% пацієнтів з нефротичним синдромом, частіше у дітей, у яких фокальний сегментарний гломерулосклероз є найчастішою причиною стероїдорезистентного нефротичного синдрому.

Морфологічно характеризується сегментарним гломерулосклерозом (окремі сегменти клубочків склеротизуються) частини клубочків (вогнищеві зміни); решта клубочків на початку захворювання інтактні.

Імуногістохімічне дослідження виявляє IgM. Часто цей морфологічний тип змін важко відрізнити від «мінімальних змін» клубочка; обговорюється можливість переходу «мінімальних змін» у фокально-сегментарний гломерулосклероз (ФСГС). Існує думка, яку поділяють не всі автори, що це варіанти різного ступеня тяжкості або різні стадії одного й того ж захворювання, об'єднані терміном «ідіопатичний нефротичний синдром».

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Лікування фокально-сегментарного гломерулосклерозу

Пацієнти з фокально-сегментарним гломерулосклерозом без нефротичного синдрому з клінічною картиною латентного або гіпертензивного нефриту мають відносно сприятливий прогноз (10-річна ниркова виживаність >80%). Активна імуносупресивна терапія цим пацієнтам зазвичай не показана (за винятком випадків, коли підвищення активності проявляється іншими ознаками – гострий нефритичний синдром). При фокально-сегментарному гломерулосклерозі без нефротичного синдрому показані антигіпертензивні препарати, насамперед інгібітори АПФ, які мають антипротеїнуричну дію та уповільнюють розвиток і прогресування хронічної ниркової недостатності, при цьому цільовий рівень артеріального тиску повинен становити 120-125/80 мм рт. ст.

У пацієнтів з фокально-сегментарним гломерулосклерозом з нефротичним синдромом прогноз серйозний: термінальна ниркова недостатність (ТНН) настає через 6-8 років, а при протеїнурії >14 г/24 год – через 2-3 роки.

Розвиток ремісії нефротичного синдрому значно покращує прогноз. Так, серед пацієнтів, які відповіли на лікування повною або частковою ремісією, частота термінальної ниркової недостатності протягом 5,5 років спостереження становила 28% порівняно з 60% у резистентних пацієнтів. Прогноз також залежить від стабільності ремісії: рецидив нефротичного синдрому робить прогноз таким же поганим, як і у первинно резистентних пацієнтів. Однак на початку захворювання немає достовірних клінічних або морфологічних ознак, які можуть передбачити результати лікування фокального сегментарного гломерулосклерозу. Найкращим показником прогнозу у пацієнтів з фокально-сегментарним гломерулосклерозом з нефротичним синдромом є сам факт відповіді на лікування фокального сегментарного гломерулосклерозу - розвиток ремісії нефротичного синдрому.

Довгий час вважалося, що лікування фокально-сегментарного гломерулосклерозу з нефротичним синдромом імуносупресантами є марним. Зараз показано, що у деяких пацієнтів при тривалому лікуванні може спостерігатися повна або часткова ремісія. Збільшення частоти ремісій пов'язане зі збільшенням тривалості початкової глюкокортикоїдної терапії. У дослідженнях, які досягли високої частоти ремісій, початкову дозу преднізолону [зазвичай 1 мг/кг/день) до 80 мг/день] підтримували протягом 2-3 місяців, а потім поступово знижували під час подальшого лікування.

Серед дорослих пацієнтів, які реагують на лікування глюкокортикоїдами фокально-сегментарного гломерулосклерозу, менше ніж у 1/3 розвивається повна ремісія протягом 2 місяців, а у більшості – протягом 6 місяців від початку терапії. Час, необхідний для розвитку повної ремісії, в середньому становить 3-4 місяці. Виходячи з цього, наразі пропонується визначати стероїдостійкість у дорослих пацієнтів з первинним фокально-сегментарним гломерулосклерозом як персистування нефротичного синдрому після 4 місяців лікування преднізолоном у дозі 1 мг/кг x добу).

Лікування кортикостероїдами фокального сегментарного гломерулосклерозу з первинним фокально-сегментарним гломерулосклерозом показане за наявності нефротичного синдрому; відносно збереженої функції нирок (креатинін не більше 3 мг%); відсутності абсолютних протипоказань до кортикостероїдної терапії.

При першому виникненні нефротичного синдрому призначають:

• преднізолон у дозі 1-1,2 мг/кг/добу) протягом 3-4 місяців;
• якщо розвивається повна або часткова ремісія, дозу зменшують до 0,5 мг/кг/добу (або 60 мг через день) і лікування фокального сегментарного гломерулосклерозу продовжують ще протягом 2 місяців, після чого преднізолон поступово (протягом 2 місяців) припиняють;
• у пацієнтів, які не реагують на початковий курс, дозу преднізолону можна зменшити швидше – протягом 4-6 тижнів;
• пацієнтам старше 60 років преднізолон призначають через день (1-2 мг/кг протягом 48 годин, максимум 120 мг протягом 48 годин) – результати порівнянні з ефектом у молодих пацієнтів, які отримують преднізолон щодня. Це можна пояснити віковим зниженням кліренсу кортикостероїдів, що подовжує їх імуносупресивну дію;
• Цитостатики в поєднанні з глюкокортикоїдами як початкова терапія не збільшують частоту ремісій порівняно з прийомом лише глюкокортикоїдів. Однак у майбутньому пацієнти, які отримують цитостатики, мають менше рецидивів, ніж ті, хто отримує лише кортикостероїди (18% порівняно з 55%), тобто ремісії є більш стабільними. Якщо ремісія триває більше 10 років, ймовірність рецидивів низька.

Лікування рецидивів у пацієнтів, які реагують на лікування глюкокортикоїдами

• У дорослих пацієнтів зі стероїдочутливим фокально-сегментарним гломерулосклерозом рецидиви спостерігаються рідше порівняно з дітьми, і в більшості випадків (>75%) ремісії нефротичного синдрому можна знову досягти при повторному лікуванні.
• При пізніх рецидивах (через 6 місяців і більше після припинення прийому кортикостероїдів) для досягнення ремісії достатньо повторного курсу глюкокортикоїдів.
• При частих загостреннях (2 або більше рецидивів протягом 6 місяців або 3-4 рецидиви протягом 1 року), а також при стероїдній залежності або небажаності високих доз глюкокортикоїдів показані цитостатичні препарати або циклоспорин А.
• Цитостатична терапія дозволяє досягти повторних ремісій у 70% пацієнтів, чутливих до стероїдів. Циклофосфамід (2 мг/кг) або хлорбутин (0,1-0,2 мг/кг) протягом 8-12 тижнів часто поєднують з коротким курсом преднізолону [1 мг/кг x добу) протягом 1 місяця з подальшою відміною].
• Циклоспорин [5-6 мг/(кг x добу) у 2 дози] також є високоефективним у пацієнтів, чутливих до стероїдів: більшість досягає ремісії протягом 1 місяця. Однак для підтримки ремісії зазвичай потрібне безперервне застосування препарату: зменшення дози або припинення лікування призводить до рецидиву у 75% випадків.

Лікування стероїдорезистентного фокального сегментарного гломерулосклерозу

Це найскладніша проблема. Використовуються два підходи – лікування цитостатиками або циклоспорином А.

• Циклофосфамід або хлорбутин, незалежно від тривалості (від 2-3 до 18 місяців), викликає ремісію менш ніж у 20% стероїдорезистентних пацієнтів. У наших спостереженнях ремісія розвинулася у 25% з них після 8-12 курсів пульс-терапії циклофосфамідом.
• Циклоспорин, особливо в поєднанні з низькими дозами преднізолону, викликає ремісії майже з однаковою частотою (25% пацієнтів); якщо ремісія не розвивається протягом 4-6 місяців, подальше лікування фокально-сегментарного гломерулосклерозу циклоспорином є марним. За нашими спостереженнями, циклоспорин викликав ремісію у 7 з 10 пацієнтів з фокально-сегментарним гломерулосклерозом зі стероїдозалежним або резистентним нефротичним синдромом.

С. Понтічеллі та ін. (1993) повідомили про 50% ремісій (21% повних та 29% часткових) при лікуванні циклоспорином стероїдорезистентних дорослих з нефротичним синдромом та фокально-сегментарним гломерулосклерозом. Однак автори визначили стероїдорезистентність як відсутність відповіді після 6 тижнів лікування преднізолоном 1 мг/(кг х добу), що не відповідає сучасним критеріям (4 місяці безуспішного лікування фокально-сегментарного гломерулосклерозу). Після відміни препарату частота рецидивів була високою, але кількість випадків термінальної ниркової недостатності була в 3 рази меншою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. У деяких пацієнтів, у яких ремісія підтримувалася циклоспорином протягом тривалого часу (принаймні року), стало можливим повільно припинити прийом препарату без рецидиву.

Таким чином, хоча жоден із підходів не є достатньо ефективним у пацієнтів зі стероїдорезистентністю, циклоспорин, здається, має певну перевагу над цитостатиками.

Циклоспорин слід застосовувати з обережністю пацієнтам з фокально-сегментарним гломерулосклерозом з наявною нирковою недостатністю та тубулоінтерстиціальними змінами. Пацієнтам, яким потрібне продовження лікування циклоспорином більше 12 місяців, необхідна повторна біопсія нирки для оцінки ступеня нефротоксичності (тяжкості інтерстиціального склерозу).

Неімунні методи лікування фокального сегментарного гломерулосклерозу

При фокально-сегментарному гломерулосклерозі найбільш ефективні інгібітори АПФ; певного успіху також можна досягти за допомогою ліпідознижувальної терапії.

Таким чином, при лікуванні пацієнтів з фокально-сегментарним гломерулосклерозом необхідно керуватися наступними положеннями:

• висновок про стероїдорезистентність у пацієнтів з фокально-сегментарним гломерулосклерозом та нефротичним синдромом можна зробити лише після 3-4 місяців лікування кортикостероїдами;
• цитостатики та циклоспорин А ефективніші у пацієнтів зі стероїдочутливим нефротичним синдромом (показані при частих рецидивах або стероїдній залежності), але можуть призвести до ремісії у 20-25% випадків, резистентних до стероїдів;
• Якщо імуносупресивна терапія неефективна або неможлива, показані інгібітори АПФ та препарати, що знижують рівень ліпідів.

Прогноз

Прогноз фокального сегментарного гломерулосклерозу погіршується такими факторами:

• наявність нефротичного синдрому;
• виражена гематурія;
• артеріальна гіпертензія;
• тяжка гіперхолестеринемія;
• відсутність відповіді на терапію.

10-річна виживаність пацієнтів з фокально-сегментарним гломерулосклерозом з нефротичним синдромом (91) становила 50%, а без нефротичного синдрому (44) - 90%. Згідно з літературними даними, термінальна ниркова недостатність розвивається через 5 років у 55% пацієнтів, які не відповіли на терапію при першому надходженні, і лише у 3% тих, хто відповів. Серед морфологічних ознак поганого прогнозу - розвиток склерозу в області ручки клубочка, тяжкі зміни в канальцях, інтерстиції та судинах, а також гіпертрофія клубочків. Розмір клубочків є добрим предиктором ниркової виживаності та відповіді на стероїди.

Також виділяють особливу морфологічну форму фокального сегментарного гломерулосклерозу з вкрай несприятливим прогнозом – колапсуючу гломерулопатію, при якій спостерігається колапс клубочкових капілярів, а також виражена гіпертрофія та гіперплазія епітеліальних клітин, мікрокісти канальців, дистрофія канальцевого епітелію та інтерстиціальний набряк. Така ж картина описана при ВІЛ-інфекції та зловживанні героїном. Клінічна картина характеризується тяжким нефротичним синдромом, раннім підвищенням креатиніну сироватки крові.

Іноді спостерігаються нездужання та лихоманка, що призводить до обговорення можливості вірусної етіології.

Фокально-сегментарний гломерулосклероз досить часто рецидивує при трансплантації – приблизно у 1/4 пацієнтів, частіше у дітей. Описано сімейні випадки фокально-сегментарного гломерулосклерозу, які характеризуються прогресуючим перебігом, резистентністю до стероїдної терапії та рецидивами фокально-сегментарного гломерулосклерозу після трансплантації.

Проблема фокального сегментарного гломерулосклерозу ускладнюється тим, що такі ж морфологічні зміни можливі й за інших патологічних станів – при рефлюксній нефропатії, зменшенні маси ниркової паренхіми (наприклад, у залишковій нирці – після видалення 5/6 функціонуючої паренхіми в експерименті), патологічному ожирінні, генетичних, метаболічних (ліпідів, глюкози) порушеннях, дії гемодинамічних факторів (артеріальна гіпертензія, ішемія, гіперфільтрація) тощо.

[ 17 ], [ 18 ]