Мембранозний гломерулонефрит (мембранозна нефропатія)

Мембранозний гломерулонефрит (мембранозна нефропатія) характеризується дифузним потовщенням стінок клубочкових капілярів, пов'язаним з дифузним субепітеліальним відкладенням імунних комплексів, розщепленням та дуплікацією гліобластоми (ГБМ). Клітинна проліферація незначна або відсутня. Антиген, відповідальний за утворення імунних комплексів при первинній мембранозній нефропатії, невідомий.

[ 1 ], [ 2 ]

Епідеміологія

Частота мембранозної нефропатії серед усіх морфологічних типів нефриту становить, за даними різних авторів, 3-15%. За даними П. Цуккеллі та С. Паскуалі (1998), серед 4060 біопсій, виконаних протягом 25 років, мембранозну нефропатію було виявлено у 319 випадках (7,8%).

Мембранозний гломерулонефрит (мембранозна нефропатія) розвивається в будь-якому віці, частіше у дорослих (особливо у віці 30-50 років), ніж у дітей. Він частіше зустрічається у чоловіків, ніж у жінок, і протікає важче. У дорослих мембранозна нефропатія є найчастішою причиною нефротичного синдрому (20-40% випадків), у дітей з нефротичним синдромом він спостерігається менш ніж у 1% випадків.

У більшості пацієнтів основними симптомами мембранозного гломерулонефриту (мембранозної нефропатії) є нефротичний синдром, рідше протеїнурія без нефротичного синдрому. Мікрогематурія можлива у 25-40% пацієнтів. Макрогематурія та гіпертензія рідко спостерігаються на початку захворювання, пізніше гіпертензія розвивається у 20-50% пацієнтів. Вміст комплементу в сироватці крові майже завжди нормальний, рідко знижений (наприклад, у випадках, етіологічно пов'язаних з вірусним гепатитом В або системним червоним вовчаком).

При цьому типі нефриту часто вдається (у 30-35% пацієнтів) встановити зв'язок з відомими антигенами – HBV, пухлинними, лікарськими.

У зв'язку з цим у клінічній практиці необхідно особливо ретельно обстежувати пацієнтів з мембранозною нефропатією, щоб можливо виявити, перш за все, пухлину (особливо легень, нирок), інфекцію вірусами гепатиту тощо.

Ще однією особливістю є частий асоційований зв'язок з різними системними та іншими захворюваннями: системним червоним вовчаком, аутоімунним тиреоїдитом, синдромом Шегрена, цукровим діабетом, псоріазом тощо.

У пацієнтів з мембранозною нефропатією з нефротичним синдромом тромботичні ускладнення розвиваються частіше, ніж при інших морфологічних варіантах гломерулонефриту.

Р.К. Аткінс та Р. Белломо (1993), спираючись на свої спостереження та дані літератури, наводять такі цифри щодо частоти тромбозів у пацієнтів з мембранозною нефропатією: тромбоз ниркових вен – у 29%, тромбоемболія легеневої артерії – у 17% та глибокий тромбоз кінцівок – у 17%.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Причини мембранозного гломерулонефриту (мембранозної нефропатії)

Інфекції	Пухлини	Препарати
Гепатит B, C Малярія Туберкульоз Шистосомоз Філяріоз Сифіліс Ехінококоз	Рак нирок, легень та кишечника Лімфоми Хронічний лімфолейкоз	D-пеніциламін Препарати золота Каптоприл НПЗЗ

Перебіг мембранозного гломерулонефриту (мембранозної нефропатії) відносно сприятливий (особливо у жінок), можливі спонтанні ремісії. Ниркова недостатність розвивається лише у 50% пацієнтів. С. Хоган та ін. (1995), спираючись на метааналіз численних опублікованих повідомлень, наводять таку частоту рецидивуючої термінальної ниркової недостатності: 14% після 5 років, 35% після 10 років та 41% після 15 років. На прогноз негативно впливають такі фактори: чоловіча стать; вік понад 50 років; тяжкий нефротичний синдром; протеїнурія понад 10 г/добу; артеріальна гіпертензія; раннє підвищення креатиніну сироватки крові (у перші 3-5 років); тяжкі тубулоінтерстиціальні зміни; відсутність ремісій (спонтанних або після лікування).

Мембранозна нефропатія рецидивує в трансплантаті приблизно у 10% пацієнтів і також може розвинутися в de novo трансплантованій нирці.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Лікування мембранозного гломерулонефриту (мембранозної нефропатії)

Лікування мембранозного гломерулонефриту (мембранозної нефропатії) буде відрізнятися у пацієнтів з нефротичним синдромом та без нього.

Пацієнти без нефротичного синдрому з нормальною функцією нирок не потребують імуносупресивної терапії, оскільки ризик розвитку ниркової недостатності мінімальний, а також відсутній ризик ускладнень, пов'язаних з нефротичним синдромом. Ці пацієнти повинні перебувати під регулярним наглядом для своєчасного виявлення підвищення артеріального тиску, протеїнурії та креатиніну.

При протеїнурії понад 1,5-2,0 г/добу показані інгібітори АПФ, які зменшують протеїнурію та уповільнюють прогресування захворювання, а при підвищеному рівні холестерину – препарати, що знижують рівень ліпідів.

У пацієнтів з нефротичним синдромом та збереженою функцією нирок терапевтичні підходи відрізняються.

Загальновизнано забезпечення цим пацієнтам адекватної симптоматичної терапії: діуретики, інгібітори АПФ – для зменшення протеїнурії та уповільнення процесу, за необхідності – інші антигіпертензивні, ліпідознижувальні препарати, антикоагулянти для запобігання тромботичним ускладненням (думки щодо останнього ефекту неоднозначні).

Необхідність застосування імуносупресантів є найбільш суперечливим питанням у лікуванні мембранозного гломерулонефриту (мембранозної нефропатії).

Ряд дослідників вважає, що МН має дуже сприятливий прогноз, тому пацієнти не повинні піддаватися небезпечній терапії, окрім ситуацій, коли розвивається порушення функції нирок, тяжка протеїнурія (>10 г/добу) або тяжкі прояви НШ, що погіршують стан пацієнта.

Прихильники імуносупресивної терапії надають перевагу ранньому початку лікування, оскільки у певної частини пацієнтів може розвинутися ниркова недостатність та тяжкі ускладнення нефротичного синдрому (особливо тромбоз та інші серцево-судинні події). Пізній початок терапії, коли виникає ниркова недостатність та тубулоінтерстиціальні зміни, є менш ефективним; крім того, пацієнти з нирковою недостатністю мають вищий ризик ускладнень від імуносупресивної терапії. Ми вважаємо, що активна терапія показана всім пацієнтам з МН та нефротичним синдромом.

Дані нещодавніх великих досліджень свідчать про те, що 10-річна ниркова виживаність нелікованих пацієнтів з МН та нефротичним синдромом становить 60-65%. Спонтанні (повні або часткові) ремісії нефротичного синдрому розвиваються у 38% нелікованих пацієнтів, але в більшості випадків вони з'являються лише через 2 роки нефротичного синдрому та є вкрай нестабільними.

Встановлено основні фактори, що певною мірою передбачають прогноз захворювання нирок: найбільший ризик розвитку професійної ниркової недостатності у чоловіків похилого віку, пацієнтів з високою та стійкою протеїнурією (>1 г/добу), початковим зниженням функції нирок, вогнищевим гломерулосклерозом та тяжкими тубулоінтерстиціальними змінами. Водночас неможливо з упевненістю передбачити, у яких пацієнтів розвинуться спонтанні ремісії.

Результати різних методів лікування мембранозного гломерулонефриту (мембранозної нефропатії)

Щодо методів активної (імуносупресивної) терапії, перевага надається цитостатикам (алкілуючі препарати) або комбінації глюкокортикоїдів та цитостатиків.

Найкращі результати були отримані в 10-річному італійському багатоцентровому дослідженні: 6-місячне лікування з щомісячним чергуванням метилпреднізолону та хлорбутину (режим S. Ponticelli) порівняно з симптоматичним лікуванням збільшило частоту ремісій нефротичного синдрому в 2 рази (62% та 33% відповідно) та зменшило частоту хронічної ниркової недостатності (8% та 40% через 10 років).

За винятком двох неконтрольованих досліджень з невеликою кількістю пацієнтів, немає даних, що підтверджують ефективність азатіоприну.

Можливою альтернативою комбінації преднізолону та хлорбутину є лікування мембранозного гломерулонефриту (мембранозної нефропатії) лише кортикостероїдами або циклоспорином.

Кортикостероїди використовуються рідше як монотерапія. У 5-10% пацієнтів ремісія може розвинутися протягом короткого періоду часу, але в більшості випадків для її досягнення кортикостероїди необхідно застосовувати у високих дозах протягом тривалого часу.

Рекомендується приймати преднізолон через день (200 мг кожні 48 годин) протягом 6-12 місяців.

Внутрішньовенне імпульсне введення метилпреднізолону (1 г протягом 3 днів – у 1-й, 3-й та 5-й місяці) на тлі прийому преднізолону через день (0,5 мг/кг кожні 48 годин) – це ще один добре переносимий режим, хоча й менш ефективний, ніж комбінація преднізолону та хлорбутину.

У неконтрольованих клінічних дослідженнях циклоспорин викликав повну ремісію нефротичного синдрому у 20% випадків та часткову ремісію ще в 25% випадків, але після припинення прийому циклоспорину у більшості пацієнтів швидко розвивалися рецидиви. У деяких пацієнтів ремісія може підтримуватися протягом тривалого часу при відносно низьких дозах [3,0-3,5 мг/кг/день], а при повільному відміні препарату ризик загострення значно знижується.

Лікування мембранозного гломерулонефриту (мембранозної нефропатії) у пацієнтів літнього віку

Прогноз для нирок у людей старше 65 років зазвичай гірший, ніж у молодших. Однак, за спостереженнями П. Пассеріні (1993) та С. Ролліно (1995), результати 6-місячної терапії МП та хлорбутином у людей старше та молодше 65 років суттєво не відрізнялися. Водночас побічні ефекти у людей похилого віку були частішими та тяжкішими, тому при імуносупресивній терапії дози препаратів у людей похилого віку повинні бути нижчими, ніж у молодих.

Підходи до лікування пацієнтів з нирковою недостатністю такі ж, як і для пацієнтів з нормальною функцією нирок. Однак, через високу чутливість цих пацієнтів до побічних ефектів імуносупресантів, лікування слід розпочинати лише за наявності реального шансу на успіх.

Імпульсні введення метилпреднізолону з подальшим пероральним прийомом преднізолону в помірній дозі у деяких пацієнтів з нирковою недостатністю сприяють тимчасовому зниженню рівня креатиніну. Більш обнадійливі результати були отримані при тривалому (1-2 роки) застосуванні циклофосфаміду або 6-місячному лікуванні метилпреднізолоном та хлорбутином, але для зниження токсичності дозу МП слід зменшити до 0,5 г внутрішньовенно, а хлорбутину - до 0,1 мг/кг х добу).

У разі протипоказань до активної імуносупресивної терапії або якщо вона неефективна, показане лікування інгібіторами АПФ, ліпідознижувальними препаратами, дипіридамолом та, можливо, гепарином.

Показання до лікування пацієнтів з мембранозною нефропатією з повільно прогресуючою нирковою недостатністю

Індикатор	Лікувати	Не лікувати
Креатинін	<4,5 мг%	>4,5 мг%
УЗД нирок:
Розмір	Субнормальний	Зменшено
Підвищена ехогенність	Помірний	Виражений
Біопсія нирки:
Мезангіальний склероз	Помірний	Виражений
Інтерстиціальний фіброз	Помірний	Виражений
Імунні відкладення	Свіжий	Жоден