Холестаз - Симптоми

Провідними симптомами холестазу (як гострого, так і хронічного) є свербіж шкіри та порушення всмоктування. Хронічний холестаз характеризується пошкодженням кісток (печінкова остеодистрофія), відкладеннями холестерину (ксантоми, ксантелазми) та пігментацією шкіри внаслідок накопичення меланіну. На відміну від пацієнтів з гепатоцелюлярним захворюванням, слабкість та втома зустрічаються рідко. При фізикальному огляді печінка зазвичай збільшена, має рівні краї, ущільнена та безболісна. Спленомегалія зустрічається рідко, якщо немає біліарного цирозу та портальної гіпертензії. Кал змінює колір.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Свербіж шкіри та жовтяниця

Свербіж шкіри та жовтяниця з'являються при дуже вираженому порушенні видільної функції гепатоцитів.

Свербіж шкіри при холестатичному синдромі викликається пруритогенами, що синтезуються в печінці, а також ендогенними опіатними сполуками, що впливають на центральні нейромедіаторні механізми. Ймовірно, певну роль у появі свербежу шкіри відіграє накопичення жовчних кислот у крові та подразнення ними нервових закінчень шкіри. Однак, суворої прямої кореляції між інтенсивністю свербежу шкіри та рівнем жовчних кислот у крові немає. Свербіж шкіри при холестатичному синдромі може бути дуже вираженим, навіть болісним, робить пацієнтів дратівливими, порушує сон та викликає постійне розчісування. На шкірі визначаються множинні подряпини та садна, які можуть інфікуватися, шкіра потовщується, стає сухою (чому також сприяє дефіцит жиророзчинного вітаміну А, всмоктування якого порушується при холестазі).

Передбачається, що свербіж шкіри при холестазі викликаний сполуками, які зазвичай виводяться з жовчю та, можливо, синтезуються в печінці (це підтверджується зникненням свербежу в термінальній стадії печінкової недостатності). Прийом холестираміну є ефективним, але препарат має здатність зв'язуватися з багатьма сполуками, що унеможливлює виділення конкретного агента, відповідального за розвиток свербежу.

Сполуки, які можуть викликати свербіж, впливаючи на центральні нейромедіаторні механізми, привернули підвищену увагу. Дані досліджень на тваринах та випробувань лікарських засобів свідчать про роль ендогенних опіоїдних пептидів у розвитку свербежу. У тварин з холестазом розвивається стан аналгезії через накопичення ендогенних опіатів, які можна усунути за допомогою налоксону. Тяжкість свербежу у пацієнтів з холестазом зменшується шляхом лікування налоксоном. Антагоніст рецепторів 5-HT3-серотоніну ондансетрон також зменшує свербіж у пацієнтів з холестазом. Необхідні подальші дослідження патогенезу свербежу та пошук ефективних і безпечних методів боротьби з цим болісним, іноді виснажливим симптомом холестазу.

Жовтяниця може з'являтися одночасно з холестазом, а іноді приєднується пізніше. Основною причиною жовтяниці є порушення виведення білірубіну та його надходження в кров. Надлишок білірубіну в крові викликає відповідне забарвлення шкіри. При тривалому синдромі холестазу жовтяниця може набувати зеленуватого або темно-оливкового відтінку. Як правило, помітна жовтяниця шкіри та видимих слизових оболонок з'являється, коли рівень білірубіну в крові становить 50 мкмоль/л і вище.

У рідкісних випадках, при так званому дисоційованому холестазі, екскреція білірубіну може не бути порушена, і жовтяниця відсутня.

Ксантоми шкіри

Ксантоми шкіри є досить поширеним і характерним маркером холестазу. Ксантоми – це плоскі або злегка підняті над шкірою жовті м’які утворення. Зазвичай вони розташовуються навколо очей (в області верхньої повіки – ксантелазма), у долонних складках, під молочними залозами, на шиї, грудях і спині. Ксантоми у вигляді горбків можуть розташовуватися на розгинальній поверхні великих суглобів, у сідницях. Можливе навіть пошкодження нервів, сухожильних піхв і кісток. Ксантоми викликані затримкою ліпідів в організмі, гіперліпідемією та відкладенням ліпідів у шкірі. Ксантоми зазвичай з’являються при гіперхолестеринемії, що перевищує 11 ммоль/л та існує протягом 3 місяців і більше. Коли причина холестазу усунена та рівень холестерину нормалізований, ксантоми можуть зникнути.

Ксантоми шкіри розвиваються пропорційно рівню ліпідів сироватки крові. Появі ксантом передує тривале (більше 3 місяців) підвищення рівня холестерину в сироватці крові понад 11,7 мкмоль/л (450 мг%). Ксантоми зникають зі зникненням холестазу та нормалізацією рівня холестерину або в термінальній стадії печінкової недостатності.

Ахолія калу та стеаторея

При синдромі холестазу кал знебарвлюється, стає білим (ахолія), що зумовлено відсутністю стеркобіліногену, який не утворюється в товстому кишечнику через відсутність жовчі, що надходить у дванадцятипалу кишку. Одночасно порушується всмоктування жирів у тонкому кишечнику (через дефіцит жовчних кислот), що призводить до стеатореї («жирного» калу).

Стеаторея зумовлена недостатнім вмістом у просвіті кишечника жовчних солей, необхідних для всмоктування жирів та жиророзчинних вітамінів A, D, K, E, і відповідає тяжкості жовтяниці. Відсутнє адекватне міцелярне розчинення ліпідів. Стілець стає рідким, слабо забарвленим, об'ємним та має неприємний запах. За кольором стільця можна судити про динаміку біліарної обструкції (повна, періодична, що розсмоктується).

Серйозне та тривале порушення засвоєння жирів сприяє розвитку втрати ваги.

[ 6 ], [ 7 ]

Дефіцит жиророзчинних вітамінів

При синдромі холестазу порушується всмоктування жиророзчинних вітамінів A, D, E, K та з'являються клінічні ознаки відповідного гіповітамінозу.

Дефіцит вітаміну D призводить до розвитку так званої печінкової остеодистрофії. Цьому також сприяє одночасне порушення всмоктування кальцію в кишечнику. Печінкова остеодистрофія проявляється пошкодженням кісток, розвитком дифузного остеопорозу, який характеризується болем у кістках, у хребті, легковиникаючими переломами кісток, особливо ребер, компресійними переломами хребта.

У розвитку остеопорозу беруть участь не тільки дефіцит вітаміну D та порушення всмоктування кальцію в кишечнику, але й такі фактори, як гіперпродукція паратиреоїдного гормону, недостатня секреція кальцитоніну та зниження проліферації остеобластів під впливом надлишку білірубіну.

Дефіцит вітаміну К проявляється зниженням рівня протромбіну в крові та геморагічним синдромом.

Дефіцит вітаміну Е проявляється порушенням функції мозочка (мозочкова атаксія), периферичною полінейропатією (оніміння, печіння в ногах, слабкість м'язів ніг, зниження чутливості та сухожильних рефлексів) та дегенерацією сітківки.

Клінічні ознаки дефіциту вітаміну Е найчастіше спостерігаються у дітей і значно рідше у дорослих.

Дефіцит вітаміну А проявляється сухою та лущиться шкірою (особливо на долонях) та порушенням зору в темряві (зниження темряви – «нічна сліпота»).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Утворення каменів у жовчних протоках

Утворення каменів у жовчних протоках може спостерігатися при тривалому холестазі. Клінічна та інструментальна діагностика. Жовчнокам'яна хвороба може ускладнюватися бактеріальним холангітом, основними симптомами якого є біль у правому підребер'ї, лихоманка з ознобом та збільшення печінки).

Печінкова остеодистрофія

Пошкодження кісток є ускладненням хронічних захворювань печінки, особливо холестатичних, при яких воно було вивчено найбільш детально. Спостерігаються біль у кістках та переломи. Ймовірними причинами є остеомаляція та остеопороз. Дослідження первинного біліарного цирозу та первинного склерозуючого холангіту показали, що в більшості випадків пошкодження кісток зумовлене остеопорозом, хоча остеомаляція також відіграє певну роль.

Ураження кісток проявляються болем у спині (зазвичай у грудному або поперековому відділі хребта), зниженням зросту, здавленням тіл хребців, переломами з мінімальною травмою, особливо ребер. Рентген хребта може виявити знижену щільність та компресійні переломи тіл хребців.

Мінеральна щільність кісток може бути визначена за допомогою подвійної абсорбційної фотометрії. У 31% зі 123 жінок з первинним біліарним цирозом за допомогою цього методу було виявлено тяжке пошкодження кісток. Згодом переломи спостерігалися у 7%. Зниження мінеральної щільності кісток також було виявлено у пацієнток з запущеним первинним склерозуючим холангітом з підвищеним рівнем білірубіну.

Патогенез уражень кісток до кінця не з'ясований. Вважається, що в цьому процесі бере участь кілька факторів. Нормальна структура кісткової тканини підтримується балансом двох протилежно спрямованих процесів: резорбції кістки остеокластами та утворення нової кістки остеобластами. Ремоделювання кісткової тканини починається зі зменшення кількості клітин у неактивних зонах кістки. Остеокласти, резорбуючи кістку, утворюють лакуни. Ці клітини згодом замінюються остеобластами, які заповнюють лакуни новою кісткою (остеоїдом), колагеном та іншими матриксними білками. Потім відбувається кальцій-залежний і, як наслідок, вітамін D-залежний процес мінералізації остеоїдів. Метаболічні порушення кісток включають дві основні форми: остеомаляцію та остеопороз. При остеопорозі спостерігається втрата кісткової тканини (матриксу та мінеральних елементів). При остеомаляції порушується мінералізація остеоїдів. Верифікація порушень кісткової тканини при хронічному холестазі проводилася за допомогою біопсії та дослідження кісткової тканини з використанням спеціальних методик.

Дослідження показали, що в більшості випадків печінкова остеодистрофія представлена остеопорозом. При хронічних холестатичних захворюваннях виявлено як зниження утворення нової кісткової тканини, так і збільшення резорбції кісткової тканини. Висловлено припущення, що на ранній, прекротичній стадії ураження відбувається порушення процесу кісткоутворення, тоді як при цирозі спостерігається збільшення резорбції. У жінок без захворювань печінки процеси утворення нової кісткової тканини та резорбції кісткової тканини посилюються під час менопаузи, причому переважає остання. Це може відігравати певну роль у пошкодженні кісткової тканини при первинному біліарному цирозі у жінок у менопаузі.

Причина остеопорозу при хронічних холестатичних захворюваннях печінки остаточно не встановлена. Патогенетичне значення можуть мати багато факторів, що беруть участь у кістковому метаболізмі: вітамін D, кальцитонін, паратиреоїдний гормон, гормон росту, статеві гормони. На стан кісток у пацієнтів із хронічним холестазом впливають такі зовнішні фактори, як обмежена рухливість, неправильне харчування та зменшення м’язової маси. Рівень вітаміну D знижується через порушення його всмоктування, недостатнє споживання їжі та недостатнє перебування на сонці. Однак лікування вітаміном D не впливає на стан кісткової тканини. Процеси активації вітаміну D у печінці (25-гідроксилювання) та нирках (1-гідроксилювання) не порушуються.

Недавні дослідження показали зниження проліферації остеобластів у відповідь на плазму у пацієнтів з жовтяницею; некон'югований білірубін, але не жовчні кислоти, мав інгібуючий ефект |451. Ці дані можуть допомогти пояснити порушення формування кісткової тканини при хронічному холестазі, але потребують подальшого підтвердження.

Лікування урсодезоксихолевою кислотою не зупиняє втрату кісткової маси у пацієнтів з первинним біліарним цирозом. Після трансплантації печінки щільність кісткової тканини збільшується лише через 1-5 років. Протягом першого року спонтанні переломи є поширеними у 35% пацієнтів з первинним склерозуючим холангітом. Однією з причин високого рівня переломів може бути застосування кортикостероїдів для імуносупресії. Рівень вітаміну D не повертається до норми протягом кількох місяців після трансплантації. Тому рекомендується замісна терапія.

Визначення рівня вітаміну D у пацієнтів із хронічним холестазом має велике значення, оскільки остеомаляція, незважаючи на свою рідкість, легко лікується. При дослідженні ізоферментів лужної фосфатази в сироватці крові, крім печінкової фракції, може бути підвищена кісткова фракція ферменту. Неможливо передбачити розвиток змін кісток за рівнем кальцію та фосфору в сироватці крові. Рентгенографія виявляє зміни, характерні для остеомаляції: псевдопереломи, зони Лоузер. Рентген кистей рук виявляє розрідження кісткової тканини. Біопсія кістки виявляє широкі некальцифіковані остеоїдні маси, що оточують трабекули. Існує багато причин зниження рівня вітаміну D. Пацієнти із хронічним холестазом не проводять достатньо часу на свіжому повітрі на сонці та дотримуються недостатньої дієти. Стеаторея та мальабсорбція можуть посилюватися тривалим застосуванням холестираміну.

Ще одним проявом кісткової патології є больова остеоартропатія гомілковостопних та зап'ястних суглобів – неспецифічне ускладнення хронічного захворювання печінки.

Порушення обміну міді

Приблизно 80% абсорбованої міді зазвичай виводиться з жовчю та виводиться з калом. При всіх формах холестазу, але особливо при хронічних (наприклад, первинний біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт, біліарна атрезія), мідь накопичується в печінці в концентраціях, типових для хвороби Вільсона, або навіть перевищує їх. У рідкісних випадках може виявлятися пігментоване кільце рогівки, що нагадує кільце Кайзера-Флейшера.

Відкладення міді в печінці виявляються за допомогою гістохімії (фарбування роданіном) і можуть бути кількісно визначені за допомогою біопсії. Мідь-зв'язуючий білок виявляється за допомогою фарбування орцеїном. Ці методи опосередковано підтверджують діагноз холестазу. Мідь, що накопичується при холестазі, не є гепатотоксичною. Електронна мікроскопія виявляє мідь в електронно-щільних лізосомах, але зміни органел, пов'язані з цитозольною міддю, характерні для хвороби Вільсона, не спостерігаються. При холестазі мідь накопичується в гепатоцитах у нетоксичній формі.

Розвиток гепатоцелюлярної недостатності

Гепатоцелюлярна недостатність розвивається повільно, функція печінки при холестазі залишається незмінною протягом тривалого часу. Печінкова недостатність виникає, коли жовтяниця триває 3-5 років; про це свідчить швидке наростання жовтяниці, поява асциту, набряків та зниження рівня альбуміну в сироватці крові. Свербіж шкіри зменшується, кровоточивість не реагує на лікування парентеральним введенням вітаміну К. У термінальній стадії розвивається печінкова енцефалопатія.

Мікросомальне окислення ліків. У пацієнтів з внутрішньопечінковим холестазом спостерігається зниження рівня цитохрому Р450 пропорційно до тяжкості холестазу.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Позапечінкові симптоми холестазу

Окрім таких очевидних симптомів, як жовтяниця та свербіж, холестаз супроводжується іншими, менш помітними проявами, що вивчаються переважно у випадках біліарної обструкції. Серйозні ускладнення можуть виникнути, якщо пацієнт ослаблений (зневоднення, крововтрата, операції, лікувальні та діагностичні маніпуляції). Змінюється діяльність серцево-судинної системи, порушуються судинні реакції у відповідь на артеріальну гіпотензію (вазоконстрикція). Підвищується чутливість нирок до шкідливого впливу артеріальної гіпотензії та гіпоксії. Захисні сили організму порушуються при сепсисі та загоєнні ран. Збільшення протромбінового часу коригується введенням вітаміну К, але дисфункція тромбоцитів може бути причиною порушень згортання крові. Слизова оболонка шлунка стає більш схильною до виразкування. Причини таких змін різноманітні. Жовчні кислоти та білірубін порушують обмін речовин та функції клітин. Зміни складу ліпідів сироватки крові впливають на структуру та функцію мембран. Ендотоксикоз може мати шкідливий вплив. Таким чином, метаболічні та функціональні порушення у пацієнтів з холестазом та тяжкою жовтяницею за певних умов (оперативні втручання, лікувальні та діагностичні маніпуляції) можуть призвести до розвитку гострої ниркової недостатності, кровотеч, супроводжуються поганим загоєнням ран та високим ризиком сепсису.

До рідкісних спадкових форм холестазу належать синдром Саммерскілла та хвороба (синдром) Байлера.

Синдром Саммерскілла — це доброякісний рецидивуючий сімейний холестаз, що характеризується повторними епізодами холестатичної жовтяниці, що починаються в ранньому дитинстві, та сприятливим перебігом (без прогресування до цирозу печінки).

Хвороба (синдром) Байлера — прогресуючий внутрішньопечінковий сімейний холестаз, спричинений патологією гена на XVIII хромосомі, що характеризується летальним перебігом з раннім формуванням біліарного цирозу печінки та летальним результатом.

Внутрішньопечінковий холестаз вагітних – це доброякісне захворювання, яке розвивається під час вагітності та проявляється синдромом холестазу.

Патогенез захворювання зумовлений підвищеною секрецією прогестерону, естрогенів, плацентарних гормонів та високим синтезом холестерину в печінці. Можливо, що вагітність сприяє появі раніше існуючих генетичних дефектів жовчовиділення. Внутрішньопечінковий холестаз вагітних розвивається в останні місяці вагітності та проявляється жовтяницею, свербінням шкіри та лабораторними ознаками холестазу.

Гістологічне дослідження печінки виявляє центрилобулярний холестаз без некрозу гепатоцитів.

В останні роки обговорюється синдром «зникаючих жовчних проток». Він включає захворювання, що характеризуються зменшенням жовчних проток:

• первинний біліарний цироз печінки;
• первинний склерозуючий холангіт;
• аутоімунний холангіт (відповідає первинному біліарному цирозу печінки за клінічними та морфологічними проявами, але відрізняється від нього відсутністю антимітохондріальних антитіл);
• холангіт відомої етіології (при цитомегаловірусній інфекції, криптоспоридіозі, на тлі імунодефіцитних станів, включаючи СНІД);
• рецидивуючий бактеріальний холангіт, спричинений інфекцією кіст внутрішньопечінкової протоки (при хворобі Каролі);
• вроджена атрезія або гіпоплазія жовчовивідних шляхів;
• холестаз, муковісцидоз та саркоїдоз.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]