Причини системного червоного вовчака

Причини розвитку системного червоного вовчака досі залишаються нез'ясованими, що створює труднощі в діагностиці та лікуванні. Вважається, що на розвиток захворювання впливають різні ендо- та екзогенні фактори.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Системний червоний вовчак (СЧВ) – це хронічне запальне захворювання аутоімунного походження, що характеризується ураженням сполучної тканини та багатьох систем організму. Етіопатогенез СЧВ залишається предметом активних досліджень, але накопичені дані дозволяють стверджувати, що захворювання має поліетіологічну природу, тобто його розвиток зумовлений взаємодією багатьох факторів – генетичних, епігенетичних, імунологічних, гормональних та екологічних.

I. Генетична схильність

Генетична основа ВКВ підтверджується високим ступенем сімейної агрегації, підвищеним ризиком захворювання у монозиготних близнюків та виявленням специфічних генетичних маркерів. Серед найважливіших генетичних факторів слід виділити наступні:

1. Гени головного комплексу гістосумісності (HLA).
   Особливе значення мають алелі HLA класу II, зокрема HLA-DR2 та HLA-DR3, які пов'язані з порушенням презентації аутоантигенів та зниженою толерантністю до них.

2. Гени системи комплементу.
   Мутації або дефіцит C1q, C2 та C4 погіршують ефективне очищення апоптотичних клітин, що сприяє накопиченню внутрішньоклітинного матеріалу та розвитку аутоімунної відповіді.

3. Гени сигнальних молекул та транскрипційних факторів
   Поліморфізми в IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, а також мутації в рецепторах TLR (особливо TLR7 та TLR9) посилюють активацію вродженого імунітету, вироблення інтерферонів та сприяють розвитку аутоагресії.

Спадкова схильність не є обов'язковою причиною ВКВ, але вона створює біологічну основу, на якій реалізуються патологічні механізми під впливом інших факторів.

II. Епігенетичні механізми

В останні роки епігенетичні порушення розглядаються як ключові фактори активації аутоімунних реакцій при системному червоному вусі, особливо за відсутності спадкових мутацій. Основні епігенетичні механізми включають:

1. Гіпометилювання ДНК.
   Було показано, що CD4⁺ T-лімфоцити пацієнтів з ВКВ мають знижене метилювання генів, що контролюють експресію поверхневих рецепторів та цитокінів, таких як CD11a, CD70 та CD40L. Це призводить до аномальної активації та проліферації аутоагресивних клітин.

2. Порушення модифікації гістонів.
   Ацетилювання та метилювання гістонів регулюють доступ до генетичного матеріалу. Зміни в цих процесах змінюють експресію ключових імунних генів, включаючи ті, що регулюють вироблення інтерферонів та інших прозапальних молекул.

3. МікроРНК (міРНК).
   Дисбаланс між різними мікроРНК може впливати на стабільність та трансляцію мРНК, що беруть участь у регуляції імунної відповіді. Особливо важливими є miR-146a, miR-155, miR-21, що беруть участь у регуляції сигналізації TLR та активації B-лімфоцитів.

Епігенетичні модифікації значною мірою індукуються зовнішніми факторами, що робить їх ключовою ланкою в реалізації екологічних тригерів на генетично схильному ґрунті.

III. Порушення імунологічної толерантності

Центральним елементом у розвитку ВКВ є втрата імунної толерантності до власних клітинних антигенів. Ця втрата реалізується в таких напрямках:

1. Активація аутоагресивних Т-лімфоцитів

В умовах зниженої функції регуляторних Т-клітин (Treg), аутоактивні CD4⁺ клітини розпізнають власні антигени та індукують В-клітинну відповідь.

2. Гіперактивація В-лімфоцитів та утворення аутоантитіл

В-лімфоцити, отримавши сигнал від Т-клітин та дендритних клітин, диференціюються в плазматичні клітини та починають виробляти аутоантитіла до ДНК, гістонів, рибонуклеопротеїнів та інших компонентів ядра.

3. Активація вродженого імунітету за допомогою інтерферонів

Плазмоцитоїдні дендритні клітини (пДК), активовані імунними комплексами, що містять ДНК та РНК, продукують інтерферони I типу, які посилюють запальний каскад та підтримують активацію аутоімунних Т- та В-клітин.

IV. Гормональний та гендерний вплив

Висока поширеність ВКВ серед жінок (співвідношення до 9:1) вказує на важливу роль гормональних факторів у патогенезі. Ключові спостереження:

• Естрогени посилюють імунну відповідь, збільшуючи вироблення антитіл та активуючи Т-хелпери.
• Гормональні коливання під час статевого дозрівання, менструального циклу, вагітності або гормональної терапії можуть спровокувати прояв або загострення захворювання.
• У чоловіків захворювання протікає важче, що пояснюється компенсаторною гіперреакцією за відсутності захисної регуляції естрогенами.

V. Фактори навколишнього середовища

Незважаючи на генетичну схильність, захворювання часто ініціюється зовнішніми тригерами. Серед них:

• Ультрафіолетове випромінювання – викликає пошкодження кератиноцитів, апоптоз та вивільнення ядерних антигенів.
• Вірусні інфекції — вірус Епштейна-Барр, цитомегаловірус, вірус герпесу 6 типу — активують вроджений імунітет і можуть сприяти молекулярній мімікрії.
• Такі ліки, як гідралазин, прокаїнамід, ізоніазид, хлорпромазин тощо, можуть спричинити медикаментозний вовчак.
• Забруднення повітря – хронічне вдихання дрібних частинок (PM2.5, NO₂) пов'язане з підвищеним ризиком розвитку системного вовчання (ВКВ) через посилення оксидативного стресу та епігенетичних мутацій.
• Психоемоційний стрес може модулювати нейроендокринну регуляцію імунної системи та діяти як каталізатор клінічного прояву.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Висновок

Таким чином, системний червоний вовчак є результатом взаємодії кількох причинних факторів. Генетична схильність формує основу для порушення імунної регуляції, але клінічна реалізація захворювання в більшості випадків вимагає впливу зовнішніх тригерів, що викликають епігенетичні модифікації, активацію вродженого імунітету та вироблення аутоантитіл. Розуміння цих причин відкриває перспективи для ранньої діагностики, прогнозування та персоналізованого підходу до лікування системного червоного вовчака.