Рівні клінічних досліджень остеоартрозу

Доклінічні дослідження вивчають потенційний механізм дії та терапевтичний діапазон (ефективна - токсична доза) препарату.

Результати доклінічного дослідження можуть скоротити тривалість клінічного випробування потенційного препарату, що змінює структуру хряща.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Клінічні випробування фази I для лікування остеоартриту

Вивчають фармакокінетику та безпеку препарату, а іноді також вивчають дозу препарату. Залежно від цілей, суб'єктами дослідження зазвичай є здорові добровольці або пацієнти з остеоартритом без супутньої патології. Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з однією або кількома дозами препарату є оптимальним для вивчення безпеки досліджуваного препарату у фазі I. Оцінка ефективності лікування може бути другорядним завданням.

Клінічні випробування фази II для лікування остеоартриту

Метою II фази є визначення ідеального терапевтичного діапазону та режимів дозування досліджуваного препарату. Тривалість дослідження та кількість пацієнтів залежать від механізму дії препарату, його тривалості дії, критеріїв ефективності, які будуть використовуватися в протоколі дослідження, варіабельності досліджуваних параметрів та популяції пацієнтів. У цьому та наступних дослідженнях необхідно визначити мінімальні ефективні та максимальні переносимі дози препарату, а також профіль ефекту цих доз у пацієнтів з остеоартритом.

Фаза II клінічного випробування симптоматичного препарату має бути плацебо-контрольованою, рандомізованою та подвійно сліпою. Ефективність можна продемонструвати протягом кількох днів після тестування. Для демонстрації повільного початку дії препарату або тривалості отриманого ефекту може знадобитися триваліше випробування (протягом кількох тижнів). Ще довше випробування може знадобитися для вивчення безпеки препарату. Тривалі випробування симптоматичних препаратів можуть вимагати призначення анальгетиків. Для цього слід призначати короткодіючі анальгетики після відповідного періоду вимивання.

Клінічні випробування III фази для лікування остеоартриту

Метою клінічних випробувань III фази є переконлива демонстрація ефективності та безпеки оптимальних доз досліджуваного препарату та режимів дозування. Під час дослідження оцінюється лише один суглоб (зазвичай колінний, при двосторонньому остеоартрозі – найбільш уражений). У цій фазі клінічних випробувань необхідно остаточно визначити дози препарату та режим дозування, які будуть рекомендовані для використання в клінічній практиці, продовжити вивчення його токсичності та порівняти досліджуваний препарат з референтним та/або плацебо. Обсяг та тривалість дослідження слід планувати таким чином, щоб після необхідного періоду часу визначити клінічно та статистично значущу різницю в параметрах ефективності препарату між основною та контрольною групами пацієнтів. Необхідна кількість пацієнтів та тривалість дослідження безпеки препарату розраховуються на основі рекомендацій щодо хронічних захворювань Керівних принципів для промисловості.

Тривалість клінічних випробувань III фази ефективності швидкодіючих симптоматичних препаратів не повинна перевищувати 4 тижнів (іноді значно менше). Для об'єктивізації дослідження необхідний адекватний період вимивання. Для більш поглибленого вивчення безпеки швидкодіючого симптоматичного засобу коротке подвійне сліпе дослідження може бути змінено тривалішим подвійним сліпим або відкритим дослідженням. Для демонстрації ефективності повільнодіючих симптоматичних засобів знадобиться довший період та додаткове знеболення.

Розмір дослідження, необхідного для демонстрації ефективності препаратів, що змінюють структуру хряща, не визначено. Тривалість такого дослідження не повинна бути менше 1 року. Основними або первинними критеріями ефективності мають бути структурні зміни в суглобах, уражених остеоартритом. Розмір досліджуваної популяції слід розраховувати на основі результатів II фази.

Клінічні випробування IV фази для лікування остеоартриту

Клінічні випробування фази IV проводяться після того, як відповідні органи схвалили клінічне застосування препарату. Дослідження фази IV проводяться для більш глибокого вивчення клінічних спостережень, що розширює перелік показань. Крім того, в дослідженні вивчаються рідкісні побічні ефекти, а також ефективність тривалого лікування препаратом, що тестується. Деякі дослідження фази IV можуть бути відкритими.

Включення пацієнтів до дослідження

Для вивчення симптоматичної дії тестованого агента важливим є початковий рівень тяжкості симптомів, що дозволить оцінити їх динаміку. Таким чином, обов'язковими критеріями включення пацієнтів до дослідження ефективності симптоматичних препаратів є наступні:

• вираженість больового синдрому за шкалою ВАШ не менше 2,5 см або за 5-бальною шкалою Лайкерта – не менше 1 бала;
• наявність певних рентгенологічних критеріїв остеоартриту, таких як II стадія (або вище) за Келлгреном та Лоуренсом для колінного суглоба (тобто наявність певних фіброзних фістул) або II стадія (або вище) за модифікованою шкалою Крофта для кульшових суглобів.

Серед критеріїв включення до дослідження ефективності препаратів, що модифікують структуру хряща, обов'язковими є наступні:

• вивчити здатність запобігати розвитку змін, характерних для остеоартрозу 0 або I стадії на рентгенограмах за Келлгреном та Лоуренсом (тобто відсутність певних остеофітів); вивчити здатність уповільнювати патологічний процес II або III стадії або запобігати його прогресуванню за Келлгреном та Лоуренсом, за яких ступінь звуження суглобової щілини дозволяє оцінити прогресування захворювання;
• Наявність болю в досліджуваних суглобах на момент включення або в анамнезі не є обов'язковою; динаміку больового синдрому можна вивчати як вторинний (додатковий) критерій ефективності.

У дослідженнях препаратів, що модифікують структуру хряща, важливо вибрати субпопуляцію пацієнтів з високим ризиком швидкого прогресування остеоартриту. Для виявлення такої субпопуляції можна використовувати деякі біологічні маркери, які можуть передбачити прогресування змін на рентгенограмах уражених суглобів.

Крім того, критерії включення повинні включати вік і стать пацієнтів, яких досліджують, які діагностичні критерії будуть використовуватися, та які суглоби, уражені остеоартритом, будуть досліджуватися (наприклад, коліна чи стегна).

Критерії виключення також повинні бути чітко визначені та включати наступне:

• тяжкість симптомів остеоартриту;
• ступінь рентгенологічних змін;
• супутні захворювання;
• виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки в анамнезі (якщо є підозра на токсичність препарату для слизової оболонки шлунково-кишкового тракту);
• супутня терапія;
• вагітність/контрацепція;
• внутрішньосуглобові ін'єкції депо-кортикостероїдів або гіалуронової кислоти;
• припливне промивання;
• наявність вторинного остеоартриту.

Інтервал часу з моменту останньої внутрішньосуглобової ін'єкції депо-кортикостероїду або гіалуронової кислоти є важливим критерієм виключення. Необхідно оптимально мінімізувати можливий вплив внутрішньосуглобових ін'єкцій на симптоми остеоартриту. Рекомендований інтервал становить щонайменше 3 місяці. Дослідник може збільшити цей інтервал при використанні гіалуронової кислоти, оскільки достовірні дані щодо тривалості її симптоматичного ефекту відсутні. При проведенні довгострокових (більше 1 року) досліджень необхідна стратифікація пацієнтів, які отримували внутрішньосуглобові ін'єкції до початку дослідження.

Додаткові критерії виключення:

• серйозна травма ураженого суглоба протягом 6 місяців до початку дослідження;
• артроскопія протягом 1 року до початку дослідження;
• пошкодження хребта або суглобів нижніх кінцівок, що супроводжується сильним больовим синдромом, що може ускладнити оцінку обстежуваного суглоба;
• використання пацієнтом допоміжних пристроїв для пересування (за винятком тростини або милиці);
• супутні ревматичні захворювання (наприклад, фіброміалгія);
• важкий загальний стан пацієнта.

Жінок дітородного віку слід обстежити на наявність вагітності та виключити з дослідження, якщо вагітність виявлена. Клінічні характеристики пацієнток повинні включати:

• локалізація остеоартриту;
• кількість симптоматичних суглобів з клінічними симптомами;
• наявність суглобів кистей, уражених остеоартритом (вузлики Гебердена, вузлики Бушара, ерозивний остеоартрит);
• тривалість симптомів остеоартриту;
• період з моменту встановлення діагнозу остеоартриту;
• попереднє лікування (ліки, дози, тривалість терапії);
• анамнез хірургічного лікування досліджуваного суглоба (включаючи артроскопію) з обов'язковим зазначенням дат;
• використання допоміжних пристроїв (тростини, милиці, наколінники);
• анамнез внутрішньосуглобових ін'єкцій (препарат, доза, частота ін'єкцій, тривалість лікування, кількість курсів) із зазначенням дат останніх ін'єкцій.

Крім того, клінічні характеристики пацієнтів можуть включати:

• куріння (скільки сигарет на день, як довго курить; якщо зараз не курить, скільки років курить і як давно кидає курити);
• гормональний статус (період після менопаузи);
• супутні хронічні захворювання;
• супутня терапія (наприклад, естрогени, протизапальні препарати).

Протокол дослідження обмежується оцінкою однієї групи суглобів (наприклад, колінного або кульшового). У разі двосторонніх уражень оцінюється суглоб з найбільш вираженими симптомами ураження. Зміни в контралатеральному суглобі можна розглядати як вторинні критерії. При вивченні ефективності потенційних препаратів, що модифікують структуру хряща, зміни в контралатеральному суглобі, який був інтактним або з мінімальними змінами на початку дослідження, можуть бути клінічно та статистично значущими. Цей факт необхідно враховувати під час складання протоколу дослідження та аналізу результатів.

Під час фізикального обстеження досліджуваних суглобів слід звернути увагу на наявність запалення (наприклад, випіт у суглобі), зменшення діапазону рухів, деформації та контрактури суглобів. Наявність тяжкої вальгусної/варусної деформації великих суглобів є критерієм виключення.

При оцінці ступеня функціонального порушення в досліджуваному суглобі необхідно перед початком дослідження використовувати систему WOMAC або AFI Lekena.

Загальний медичний огляд слід проводити на початку та в кінці дослідження.

Важливою умовою включення пацієнта до дослідження є підписання інформованої згоди на участь у дослідженні, складеної відповідно до Гельсінської декларації, останньої редакції, та затвердженої відповідною структурою дослідницької установи.

Процедура проведення клінічного випробування

Дослідження ефективності препаратів, що застосовуються при остеоартрозі, повинні бути контрольованими, рандомізованими, подвійними сліпими та паралельно-груповими дослідженнями. На початку дослідження використовуються скринінгові та базові (рандомізаційні) візити, під час яких збирається анамнез, проводяться аналізи крові та інші аналізи, перевіряється відповідність пацієнта критеріям включення тощо; потім пацієнти рандомізуються за заздалегідь розробленою схемою.

Під час кожного візиту, окрім огляду ураженого суглоба, необхідно також виміряти артеріальний тиск, пульс, визначити масу тіла пацієнта, а також розпитати його про побічні ефекти лікування. Для об'єктивізації отриманої інформації пацієнт повинен оглядатися одним і тим самим лікарем, бажано в один і той самий час доби та день тижня протягом усього огляду.

Під час складання протоколу дослідження необхідно визначити первинний (бажано один) критерій ефективності. Вибір цього/цих критеріїв залежить від цілей дослідження та класу препарату, що тестується. Для посилення дизайну дослідження протокол слід доповнити одним або кількома вторинними критеріями.

Вимоги до періоду вимивання

Усі знеболювальні та протизапальні препарати, включаючи засоби для місцевої дії, необхідно припинити за певний період до початку лікування тестованим симптоматичним препаратом. Тривалість цього періоду визначається часом, необхідним для припинення клінічного ефекту (наприклад, 5 періодів напіввиведення препарату). Протягом періоду вимивання пацієнти можуть приймати парацетамол до 4 мг/добу (у США) та до 3 мг/добу (у європейських країнах). Останній також припиняють, враховуючи, що до початку прийому тестованого препарату його дія припинилася. Погіршення симптомів остеоартрозу протягом періоду вимивання необхідно зазначити в протоколі.

Під час проведення досліджень препаратів, що модифікують структуру хряща, період вимивання не потрібен. Якщо є потреба вивчити симптоматичну дію досліджуваного агента, період вимивання включається до протоколу.

Призначення досліджуваного препарату

Контрольні препарати можуть включати плацебо або активний агент, такий як анальгетик або НПЗЗ. Перевагою останнього є можливість продемонструвати перевагу досліджуваного агента над препаратами, що широко використовуються наразі. У разі використання референтного препарату як контролю потрібна більша кількість пацієнтів. Внутрішньосуглобові ін'єкції часто призводять до ефекту плацебо, тому дослідження ефективності препаратів, що вводяться внутрішньосуглобово, повинні бути плацебо-контрольованими.

Препарати для місцевого застосування слід давати пацієнтам у тих самих контейнерах, що й препарати порівняння (лікарський засіб або плацебо). Плацебо повинно повністю імітувати досліджуваний препарат за зовнішнім виглядом, запахом та місцевою дією на шкіру. Чіткі інструкції щодо застосування препарату повинні бути надані пацієнту лікарем особисто у письмовій формі, а також включені до інформованої згоди. Точність застосування препарату перевіряється шляхом зважування тюбика з маззю, гелем або іншою формою, повернутою пацієнтом, або шляхом вимірювання об'єму рідини у флаконі.

Тип препаратів для перорального та парентерального застосування (включаючи внутрішньосуглобове), а також їх упаковка повинні бути ідентичними упаковкам препаратів порівняння або плацебо. Пероральні препарати найкраще вводити у блістерах з клейкими етикетками, на яких зазначено точну дату та час випуску. Моніторинг прийому препарату пацієнтами здійснюється шляхом підрахунку невикористаних таблеток (пігулок, капсул).

Супутні ліки (наприклад, анальгетики або НПЗЗ у дослідженнях препаратів, що модифікують хрящ) можуть вводитися у флаконах. Кількість використаних таблеток підраховується під час кожного візиту. Супутні анальгетики або протизапальні препарати не слід приймати напередодні або в день візиту, оскільки це може вплинути на оцінку болю.

Якщо неможливо гарантувати, що досліджуваний препарат, що вводиться парентерально, ідентичний препарату порівняння, фактичне введення має здійснюватися третьою стороною (наприклад, іншим лікарем або медсестрою) без інформування пацієнта та дослідника, який препарат було введено.

Перед внутрішньосуглобовими ін'єкціями випіт видаляють із суглобової порожнини, а його об'єм зазначають у протоколі.

Фармакоекономічний аналіз слід включати до всіх клінічних випробувань остеоартриту.

Супутнє медикаментозне лікування остеоартриту

Нелогічно очікувати, що пацієнти братимуть участь у довгостроковому дослідженні без додаткового застосування симптоматичних препаратів. Тому застосування анальгетиків має бути дозволено, але обмежено. Перелік препаратів, максимальні дози та час введення обмежені (знеболювальні не слід приймати за день до візиту та в день візиту). Протокол обов'язково повинен містити розділ, в якому зазначається застосування анальгетиків та НПЗЗ, а також виконання внутрішньосуглобових ін'єкцій. Якщо внутрішньосуглобове введення депо-кортикостероїдів не є частиною протоколу дослідження, їх застосування заборонено.

Супутня терапія може перешкоджати адекватній оцінці ефективності DMO AD. Однак у довгострокових дослідженнях виключати всі супутні препарати є непрактичним та неетичним. Виключати слід лише ті, що можуть впливати на структуру суглобів. Супутню терапію слід стандартизувати, контролювати та записувати в протокол під час кожного візиту. Як уже зазначалося, перевага надається парацетамолу. Не слід приймати жодних супутніх препаратів у день візиту або ввечері перед візитом.

Супутня немедикаментозна терапія (фізіотерапія, трудотерапія, ЛФК) також повинна бути стандартизована та приведена у відповідність до протоколу, щоб вона не впливала на результат дослідження. Протокол повинен містити розділ, у якому фіксується інформація про зміни маси тіла (зменшення/збільшення), використання допоміжних засобів (тростини, милиці тощо), а також призначення або зміну процедур тощо.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лабораторні тести

Для більшості багатоцентрових досліджень рутинні лабораторні аналізи ( загальний аналіз крові, аналіз сечі, біохімічний аналіз крові) слід проводити в центральних лабораторіях.

Рутинний аналіз синовіальної рідини повинен включати дослідження клітин та кристалів.

Побічні ефекти фіксуються в протоколі під час кожного візиту та між візитами. Вказуються дата виникнення, тяжкість, зв'язок з досліджуваним препаратом (пов'язаний/не пов'язаний), призначене лікування та його тривалість, зникнення побічного ефекту.

Порушення протоколу

Повторне порушення протоколу пацієнтом є підставою для його/її виключення з дослідження. Причини припинення участі в дослідженні через порушення протоколу мають бути вказані. Це може включати прийом препаратів, заборонених для цього дослідження, використання допоміжних пристроїв для знеболення тощо.

Критерії ефективності лікування остеоартриту

У клінічних дослідженнях остеоартриту необхідно використовувати опубліковані критерії, які використовувалися іншими авторами у своїх дослідженнях, що дозволяє порівнювати результати досліджень різних агентів. Основний перелік критеріїв включає показники:

• біль;
• фізична функція;
• загальна оцінка стану пацієнта;
• Рентген або інші методи візуалізації (для досліджень тривалістю 1 рік).

Додаткові критерії ефективності, які також рекомендується включити до протоколу, включають такі показники:

• якість життя (обов'язково) та
• Загальна оцінка лікарем.

Критерії відбору для досліджень остеоартриту включають показники:

• запалення;
• біологічні маркери;
• жорсткість;
• вимога виконання певного обсягу роботи (час для подолання певної відстані, підйому певної кількості сходинок, сила зап'ястя тощо);
• кількість загострень;
• прийом знеболювальних препаратів;
• діапазон рухів;
• відстань між щиколотками;
• відстань між медіальними виростками стегнових кісток;
• обхват суглоба тощо.

Першочерговим критерієм ефективності симптоматичних препаратів є біль. Його дослідження слід проводити через рівні проміжки часу, тривалість яких залежить від досліджуваного суглоба та цілей дослідження (не менше 1 місяця).

Ступінь болю в ураженому суглобі слід оцінювати за 5-бальною шкалою Лікерта (0 – відсутність болю, 1 – легкий біль, 2 – помірний біль, 3 – сильний біль, 4 – дуже сильний біль) або 10-сантиметровою шкалою ВАЗ. Крім того, необхідно уточнити, що викликає біль (наприклад, перенесення важких предметів, фізичне навантаження, підйом сходами) та/або коли виникає біль (наприклад, вночі, у стані спокою). Для подальшої характеристики болю можна використовувати деякі системи оцінки здоров'я (WOMAC, HAQ, AIMS).

Для оцінки функції уражених колінних та/або кульшових суглобів у пацієнтів з остеоартритом рекомендується використовувати шкали WOMAC або AFI Lequesne, меншою мірою HAQ та AIMS.

Загальний стан пацієнта повинен оцінюватися самим пацієнтом та лікарем за шкалою Лайкерта або ВАС.

Визначення якості життя пацієнтів з остеоартритом під час дослідження є обов'язковим, хоча й не стосується первинних критеріїв. Остаточний вибір системи оцінки якості життя (наприклад, SF-36, EuroQol) залишається за дослідником.

Інформативність вищезазначених критеріїв відбору остаточно не визначена, тому їх включення до протоколу дослідження не є обов'язковим.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Методи діагностики остеоартриту

У дослідженнях препаратів, що модифікують хрящ, основним критерієм ефективності є оцінка морфології ураженого суглоба, яка проводиться за допомогою непрямих (рентгенографія, ультразвукове дослідження, МРТ) та прямих (артроскопія) методів візуалізації. Клінічне спостереження за пацієнтами, які отримують ці препарати, проводиться з інтервалом у 3 місяці або менше.

Рентген

Оцінюються рентгенограми одного суглоба ( колінного, кульшового ) або уражених суглобів досліджуваної кисті. Незважаючи на те, що необхідно оцінювати динаміку не лише морфології хряща, а й кістки, первинним рентгенологічним критерієм для дослідження прогресування гонартрозу або коксартрозу має бути вимірювання в міліметрах висоти суглобової щілини, оскільки цей показник є більш чутливим, ніж методи оцінки за бальною системою або за градусами. Остеофітія та інші зміни в підлеглій кістці повинні вивчатися як вторинні критерії, вимірюючись або в міліметрах, або за градусами, використовуючи опубліковані атласи. При вивченні факторів, що перешкоджають розвитку остеоартриту, первинним критерієм є остеофітія, оскільки ця ознака пов'язана з болем у колінному суглобі, включена до критеріїв класифікації ACR для гонартрозу та є критерієм для рентгенографічної класифікації гонартрозу за Келлгреном та Лоуренсом. Критерії остеоартриту кистей повинні базуватися на тих, що опубліковані в спеціальних атласах.

Проведення рентгенологічного дослідження досліджуваних суглобів під час кожного візиту є важливою умовою для адекватної оцінки прогресування остеоартриту. Рентгенографію слід проводити у суворій відповідності до умов стандартизованого протоколу, який розроблено на основі опублікованих рекомендацій, оскільки варіабельність вимірювання висоти суглобової щілини залежить від положення пацієнта (вертикальне або з навантаженням, горизонтальне), самої процедури рентгенографії та інших факторів.

МРТ

МРТ дозволяє візуалізувати всі структури суглоба одночасно, що дає змогу оцінити суглоб як орган. Крім того, МРТ дозволяє кількісно оцінити ряд морфологічних параметрів остеоартриту. Розроблені неінвазивні методи кількісної оцінки об'єму суглобового хряща, його товщини, вмісту води, особливо на ранніх стадіях захворювання, ймовірно, будуть широко використовуватися в терапевтичних дослідженнях у майбутньому.

Ультразвукове дослідження та сцинтиграфія

Інформативність комп'ютерної томографії, ультразвукового дослідження та сцинтиграфії вивчена недостатньо, тому перелічені методи не рекомендуються для використання в тривалих дослідженнях.

Артроскопія

Артроскопія дозволяє безпосередньо візуалізувати суглобовий хрящ та інші внутрішньосуглобові структури, включаючи меніски, синовіальну оболонку, зв'язки та хондрофіти. Спроби кількісно оцінити цю інформацію призвели до розробки двох типів напівкількісних систем оцінювання. Одна кодує інформацію про кожне ураження хряща (головним чином глибину та площу пошкодження) в бали, які потім підсумовуються; інша використовує загальну оцінку лікарем дегенерації хряща в різних компартментах, яка записується на ВАЗ.

Інформативність молекулярних маркерів як критеріїв ефективності патогенетичної терапії остеоартрозу не доведена. Однак біологічні маркери можуть бути використані для оцінки впливу препаратів на певні патогенетичні механізми, а також для вивчення фармакодинаміки у клінічних випробуваннях I фази.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]