Бактеріальні причини невиношування вагітності

Крім вірусної інфекції в перериванні вагітності грає істотну роль бактеріальна інфекція і асоціації бактеріально-вірусні.

В останні роки з'явилися роботи, в яких показана роль порушень нормальної мікрофлори генітального тракту в передчасному перериванні вагітності. При спорадическом перериванні інфекція є провідною причиною втрат, особливо в II і III триместрах вагітності. Хоріоамніоніт зазвичай є результатом висхідній інфекції, що більш характерно для II триместру вагітності. Інфекція може прямо вражати плід, а можливо за рахунок активації прозапальних цитокінів, що мають цитотоксичний ефект. Втрата вагітності може бути пов'язана з гіпертермією, підвищеним рівнем простагландинів, з передчасним розривом плодового міхура за рахунок мікробних протеаз.

Що стосується звичного невиношування, то роль інфекції викликає багато дискусійних питань і багато хто вважає, що інфекція в звичному невиношуванні такої ролі як у спорадическом не грає. Проте в останні роки багато робіт свідчать про важливу роль інфекції і в звичному перериванні вагітності.

Бактеріальний вагіноз знаходять практично у половини жінок зі звичним невиношуванням інфекційного генезу.

Хламідійна інфекція поданням багатьох дослідників, знайдена у 57,1% і 51,6% відповідно у жінок з невиношуванням вагітності. Пропонується скринінгове обстеження жінок, які планують вагітність, на наявність хламідій. За даними деяких авторів, дія хламідій здійснюється через запальні цітокіни.Тем не менше, більшість дослідників вважають, що хламідійна інфекція найчастіше характерна для пацієнток з безпліддям, а не з невиношуванням.

Стрептокок групи В за даними багатьох авторів, часто пов'язаний з затримкою розвитку плода, періодично визначається в посівах з шийки матки у 15-40% вагітних. При інфікуванні можливе передчасне відійшли вод, передчасні пологи, хоріоамніоніт, бактеріальний післяродовий ендометрит. Захворювання новонароджених зустрічаються у 1-2% інфікованих матерів. У новонародженого, особливо недоношеного, виникають захворювання обумовлені стрептококом трупи В - пневмонія, менінгіт, сепсис, що протікають дуже важко.

На думку більшості дослідників, для невиношування вагітності характерна не моноінфекція, а поєднана урогенитальная інфекція, яка часто протікає в субклінічній формі, що ускладнює її виявлення.

Для уточнення ролі умовно-патогенних мікроорганізмів у генезі невиношування нами, спільно з лабораторією мікробіології, здійснений широкий спектр видової ідентифікації мікроорганізмів (представники умовно-патогенних видів сапрофитов, патогенів) мікроценозу піхви, шийки матки і в ендометрії поза вагітності у трьох груп жінок: при звичному невиношуванні явно інфекційного генезу (хориоамнионит, ендометрит, інфікований плід), при вагітності, що не без явних ознак інфекції і у здорових фертильних жінок.

Мікробіологічні дослідження стрічкових соскобов ендометрія у жінок трьох груп показали, що безсимптомна персистенція мікроорганізмів в ендометрії виявлена у 67,7% жінок з інфекційним генезу невиношування, у 20% жінок з не розвивається вагітністю в анамнезі і не виявлена в контролі. Більше 20 видів мікроорганізмів умовно-патогенної групи були виявлені в ендометрії. Всього виділено 129 штамів, в тому числі облігатні анаероби склали 61,4% (бактероїди, еубактеріі, пептострептококки і ін.), Мікроаерофіли - 31,8% (переважали генітальні мікоплазми та діфтероіди), факультативні анаероби - 6,8% (стрептококи групи Д, В, епідермальний стафілокок). Тільки у 7 жінок виділені монокультури, у решти виявлені асоціації 2-6 видів мікроорганізмів. При кількісній оцінці росту мікроорганізмів показано, що масивне обсіменіння (10 ³ -10 ⁵ КУО / мл) ендометрія мало місце лише у 6 з 50 жінок з позитивними результатами посіву ендометрія. У всіх цих жінок висівали аеробно-анаеробні асоціації і мікоплазми з переважанням коліформних бактерій або стрептококів групи Д. Ці пацієнтки мали найбільш обтяжений анамнез за кількістю мимовільних викиднів. У решти жінок кількість мікрофлори в ендометрії знаходилося в межах 10 ² -5х10 ⁵ КУО / мл гомогенату ендометрія.

Визначено чіткий зв'язок присутності мікроорганізмів в ендометрії з морфологічними змінами в структурі ендометрія. Гістологічну верифікацію діагнозу «хронічний ендометрит» проводили при виявленні в стромі ендометрія, отриманого в I фазу менструального циклу, інфільтратів, що складаються переважно з лімфоцитів, плазматичних клітин, а також гістоціти і нейтрофілів, що узгоджується з даними літератури. Гістологічні ознаки хронічного запального процесу встановлені у 73,1% обстежених жінок основної групи і у 30,8% жінок порівняльної групи і не виявили ні в жінок контрольної групи.

При зіставленні результатів паралельного гістологічного і мікробіологічного дослідження ендометрію, отриманого в I фазу менструального циклу, встановлено, що у випадках виділення мікроорганізмів з ендометрія гістологічні ознаки запалення виявлені в 86,7% випадків. У той же час при гістологічному діагнозі хронічного ендометриту стерильні посіви ендометрія були у 31,6% жінок. Ці результати свідчать, з одного боку, про провідну роль умовно-патогенних мікроорганізмів в персистенції запального процесу в ендометрії, а з іншого - про неповну виявленні нами збудників хронічного ендометриту, в першу чергу, по-видимому, за рахунок вірусної та хламідійної етіології, так як приблизно 1/3 верифікованих гістологічних діагнозів хронічного ендометриту не були підтверджені виділенням збудника.

Крім того, встановлено, що при персистенції мікроорганізмів в ендометрії у 70% жінок виявлено прояви дисбіозу в складі мікроценозу піхви. У той же час в групі жінок із стерильними посівами ендометрія у переважної більшості пацієнток (73,3%) склад вагінального мікроценозу відповідав критеріям норми.

Дисбіотичні прояви в микроценозе піхви полягають в різкому зниженні кількості лактофлори, переважання мікроорганізмів типу гарднерел, бактероїдів, фузобактерій, вібріонів, тобто, в цій групі жінок в мікрофлорі піхви переважав облігатно-анаеробний компонент, тоді як в групі жінок із стерильними посівами ендометрія провідним компонентом в складі вагінального мікроценозу були лактобактерії.

Що стосується мікрофлори цервікального каналу, то стерильні посіви виділень були відносно рідкісні в обох групах (у 8% і 37,8% жінок основної та порівняльної групи, проте статистично значимо рідше в основній групі жінок). У тих випадках, де виявляється зростання мікроорганізмів в цервікальногослизу у жінок основної групи значно частіше зустрічаються асоціації кількох бактеріальних видів. Такі провідні збудники гнійно-запальних процесів як ешерихії, ентерококи, генітальні мікоплазми та облігатні анаероби (бактероїди, пептострептококки) зустрічаються в 4 рази частіше в цервікальному каналі жінок з персистенцією мікроорганізмів в ендометрії. Гарднерели, мобілункус, клостридії були виявлені в цервікальному каналі тільки у пацієнток з персистенцією мікроорганізмів в ендометрії.

Розвиток дисбиотических процесів в микроценозе нижнього відділу статевого тракту є провідним патогенетичним ланкою в механізмі висхідного інфікування ендометрія, особливо у пацієнток з істміко-цервікальної недостатністю. З огляду на, що склад вагінального мікроценозу є гормонально залежним станом, зниження рівня вагінальної колонізаційної резистентності може бути пов'язано з гормональною недостатністю, яка мала місце у більшості наших пацієнток.

Дослідження останніх років показали, що на тлі хронічного ендометриту відбувається зміна локального імунітету. Якщо в ендометрії здорових жінок поза вагітністю В-, Т-, NK-клітини, макрофаги представлені в незначній кількості, то при хронічному ендометриті відбувається різка активація клітинних і гуморальних реакцій запалення на локальному рівні. Це виражається в збільшенні лейкоцитарної інфільтрації ендометрію, кількості Т-лімфоцитів, NK-клітин, макрофагів, в різкому зростанні титрів IgM, IgA, IgG. Активація локальних імунних реакцій може призводити до порушення процесів плацентації, інвазії і розвитку хоріона і, в кінцевому підсумку, до переривання вагітності в разі її настання на тлі хронічного ендометриту.

Персістіруя тривалий час, вірусно-бактеріальна інфекція може призводити до зміни антигенної структури інфікованих клітин за рахунок власне інфікованих антигенів включаються в структуру поверхневих мембран, так і утворення нових клітинних антигенів, детермінованих клітинним геномом. При цьому розвивається імунна відповідь на гетерогенезірованние аутоантигени що приводить до появи аутоантитіл, який, з одного боку, завдає руйнівної дії на клітини власного організму, але, з іншого боку, є захисною реакцією, спрямованої на збереження гомеостазу. Аутоімунні реакції, вірусно-бактеріальна колонізація ендометрія відноситься до найбільш частим етіологічним факторів, що викликають розвиток хронічної форми ДВЗ-синдрому.

У разі настання вагітності аутоімунні реакції і активація інфекції можуть приводити до розвитку дисемінованого внутрішньосудинного згортання, виникнення локальних мікротромбозів в області плацентації з утворенням інфарктів з подальшою відшаруванням плаценти.

Таким чином, хронічна змішана вірусно-бактеріальна інфекція у пацієнток зі звичним невиношуванням, персістіруя тривалий час в організмі і залишаючись при цьому безсимптомною, призводить до активації системи гемостазу та імунітету на локальному рівні, які безпосередньо беруть участь в процесах загибелі і відторгнення плодового яйця.

В умовах хронічного ендометриту протягом гестаційного процесу імунна система, еволюційно детермінована для розпізнавання і елімінації чужорідних антигенів, може служити причиною неадекватного відповіді організму матері на розвиток вагітності.

Дослідження останніх років показали, чтоу більш ніж 60% жінок зі звичним невиношуванням клітини крові (лімфокіни і моноцити) після інкубації з трофобластичний клітинами in vitro виробляють розчинні фактори, які надають токсичну дію на процеси розвитку ембріона і трофобласта. У жінок з непорушеною репродуктивною функцією і у кого викидні були обумовлені генетичними або анатомічними причинами, цей феномен не виявляється. При біохімічному дослідженні було виявлено, що ембріотоксичні властивості належать цитокинам, продукуються CD4 + клітинами 1 типу і, зокрема, інтерферону.

Система інтерферону сформувалася в філогенезі одночасно з імунною, проте вона відрізняється від останньої. Якщо імунна система спрямована на збереження сталості білкової середовища організму, її функція - розпізнавання і знищення проникли в організм чужорідних субстратів, в тому числі, вірусів, бактерій, то інтерферон захищає організм від поширення чужорідної генетичної інформації і власний генетичний матеріал від руйнівних впливів. На відміну від системи імунітету система інтерферону не має спеціалізованих органів і клітин. Вона існує в кожній клітині, так як кожна клітина може бути інфікована і повинна мати систему розпізнавання і елімінації чужорідної генетичної інформації, включаючи вірусні нуклеїнові кислоти.

Залежно від джерела продукції інтерферони поділяються на

• I тип - неімунний (сюди відносять а-ІФН і бета-ІФН). Цей тип інтерферону продукується всіма ядерними клітинами в тому числі і неіммунокомпетентнимі;
• II тип - імунний -у-ІФН - продукція його є функцією імунокомпетентних клітин і реалізується в процесі імунної відповіді.

Для кожного типу інтерферону існує свій ген. Гени інтерферону локалізуються на 21-й і 5-й хромосомах. У нормі вони знаходяться в зарепрессірованном стані і для їх активації необхідна індукція. Секретується в результаті індукції ІФН, виділяється клітинами в кров або навколишнє міжклітинну рідину. Спочатку вважалося, що основна біологічна роль інтерферону зводиться до його здатності створювати стан несприйнятливості до вірусної інфекції. До теперішнього часу встановлено, що дія інтерферонів набагато ширше. Вони активують клітинний імунітет шляхом посилення цитотоксичності природних кілерів, фагоцитозу, антігенпрезентаціі і експресії антигенів гістосумісності, активації моноцитів і макрофагів і ін. Противірусний ефект інтерферону пов'язаний з індукцією їм всередині клітини синтезу двох ферментів - протеїнкінази і 2-5 'олігоаденілат-синтетази. Ці два ферменти відповідальні за наведення і підтримання стану несприйнятливості до вірусної інфекції.

Система інтерферону хоча і не перешкоджає проникненню вірусної частки в організм, але різко обмежує її поширення. При цьому істотний внесок в реалізацію антивірусної дії інтерферону можуть вносити антипроліферативні і імуномодулюючі дії інтерферону. Система інтерферону може блокувати проліферацію вірус-інфікованих клітин і одночасно налаштувати практично все ланки імунітету на елімінацію збудника. Цим самим здійснюється зв'язок взаємодії системи імунітету і системи інтерферону. При цьому інтерферон становить першу лінію оборони »проти вірусу, трохи пізніше підключається імунітет. Залежно від дози інтерферону впливає на продукцію антитіл В-клітинами. Процес антителообразования регулюється Т-хелперами. Т-хелпери в залежності від експрессіруемих на них антигенів головного комплексу гістосумісності поділяються на два підтипи Th1 і Th2. Цитокіни, куди відноситься у-ІФН, пригнічує антитілоутворення. Всетіпи інтерферонів стимулюють практично всі функції макрофагів і сприяють функціональної активності NK-клітин, які здійснюють неспецифічний і антиген-залежний лізис вірус-інфікованих клітин.

В процесі фізіологічної вагітності відбувається складна перебудова системи інтерферону, що залежить від терміну вагітності. У 1 триместрі ряд авторів відзначає активацію інтерферонгенеза з подальшим його зниженням в II і III триместрах. Під час вагітності інтерферон продукується не тільки клітинами крові матері, але і клітинами і тканинами плодового походження. За своїми фізичними і біологічному властивостями трофобластичний інтерферон відноситься до ІФН-а і визначається в крові матері і плоду. В (триместрі трофобласт продукує інтерферон в 5-6 разів більше, ніж в III триместрі. Під дією вірусів трофобласт виділяє суміш інтерферонів.

Одна з функцій інтерферону під час вагітності - запобігати трансплацентарне поширення вірусної інфекції. При вірусної інфекції зміст інтерферону зростає як в крові матері, так і в крові плоду.

Інший патогенетичний механізм противірусної активності інтерферону трофобласта пов'язаний з його здатністю індукувати експресію на трофобласті антигенів I класу головного комплексу гістосумісності. Це призводить до посилення активності клітин, що беруть участь у взаємодії з вірусами: цитотоксичні Т-клітини, макрофаги, NК і тим, самим, до активації локальних запальних змін, за допомогою яких запобігає поширення вірусної інфекції від матері до плоду. Однак надмірна активація запальних цитокінів, включаючи інтерферони, великою дозою інфекції може призводити до розвитку імунних реакцій, спрямованих на елімінацію збудника з одночасним порушенням нормального розвитку і функції трофобласта, плаценти.

Останнім часом інтерферон-у розглядають як цитотоксического фактора у жінок зі звичним невиношуванням. Відомо, що в нормі інтерфероновий статус характеризується низьким вмістом в сироватці (> 4 Е / мл) і виражену здатність лейкоцитів і лімфоцитів продукувати ці білки у відповідь на індуктори. В умовах норми всі типи інтерферону синтезуються в певній пропорційній залежності. Диспропорція продукції різних типів інтерферону може призводити до розвитку патологічного процесу. Гострі вірусні інфекції призводять до різкого збільшення рівня сироваткового інтерферону одночасно з цим відбувається активація інтерферон залежних внутрішньоклітинних противірусних механізмів. При первинному епізоді генітального герпесу швидкість включення системи інтерферону в противірусної захисту недостатньо висока, щоб загальмувати поширення вірусу. Це, мабуть, може стати однією з причин хронізації і цього захворювання.

При рецидивуючих вірусних інфекціях спостерігається придушення процесів інтерфероногенезу, це виражається в фонових показниках сироватковогоінтерферону в поєднанні з різко пригніченою здатністю лімфоцитів і лейкоцитів продукувати а-, бета- і у-інтерферону. Такий стан системи інтерферону називають інтерферон дефіцитним.

При змішаній хронічної вірусної інфекції ІФН-статус характеризується практично повною відсутністю у-ІФН продукує здатності лейкоцитів.

При аутоімунних порушеннях стан системи імунітету та інтерферону найбільш часто характеризується наявністю зворотних кореляційних зв'язків: при нормальному або навіть підвищеному рівні, функціонування імунної системи, відзначається пригнічення інтерферонгенеза.

Таким чином, і для аутоімунних патологій і для хронічних захворювань вірусної природи характерно глибоке придушення інтерферонгенеза - інтерферон дефіцитний стан. Різниця між ними полягає лише в протилежному динаміці з боку сироватковогоінтерферону: при аутоімунних станах останній підвищений, при хронічних змішаних вірусних інфекціях - залишається в межах фонових значень.

Ступінь придушення продукції інтерферону вказує на тяжкість хронічного процесу, і необхідність адекватної терапії з урахуванням виявлених змін параметрів ІФН-статусу.

Як вже було сказано вище, Т-хелпери поділяються на два типи в залежності від експрессіруемих антигенів головного комплексу гістосумісності, а також від виду секретується цитокінів: Тh1 і Th2. ТМ клітини виділяють IL-2, TNF-бета, ІФН-у, які стимулюють процеси клітинного імунітету. Клітини Th2 виділяють il-4, il-5, il-10, які гальмують реакції клітинного імунітету і сприяють індукції синтезу антитіл. При нормально розвивається вагітності, починаючи з ранніх термінів, в крові з цитокінів переважають цитокіни Тh2 - регуляторні. Вони виділяються фетоплацентарного комплексу протягом усіх трьох триместрів і визначаються одночасно і в децидуальної тканини і в клітинах плаценти. Th1 цитокіни (ІФН-у і il-2) синтезуються в незначних кількостях в порівнянні з кількістю цитокінів в I триместрі і ледь визначаються в II і III триместрах. Цитокіни Th1 і Th2 знаходяться в антагоністичних відносинах. Це пояснює наявність високого рівня Th2 при нормальній вагітності. Вважають, що Th2 цитокіни блокують реакції клітинного імунітету, сприяють розвитку і інвазії трофобласта, а також стимулюють стеоідогенез (прогестерон, ХГ). Одночасне наявність невеликих кількостей у-ІФН необхідно для обмеження інвазії трофобласта.

При клінічній загрозу переривання вагітності цитокіновий профіль змінюється в бік переважання у-ІФН і il-2, з мінімальним вмістом Н-4 і il-10. Більшість Т-хелперів в ендометрії жінок зі звичним невиношуванням відноситься до Тh1 типу. Такий варіант цитокінової відповіді супроводжується продукцією il-2, у-ІФН, і ця відповідь не залежить від віку, кількості попередніх вагітностей.

Прозапальні цитокіни активують цитотоксичні властивості NK- клітин і фагоцитарну активність макрофагів, які знаходяться в підвищеній кількості в ендометрії і децидуальної тканини у пацієнтів з хронічним ендометритом і можуть надавати пряму шкідливу дію на трофобласт. Відомо, що Th1 цитокіни гальмують синтез лХГ. В сумі, процеси, які індукують прозапальні цитокіни, гальмують і, в кінцевому підсумку, можуть зупинити розвиток вагітності на ранніх її етапах беручи участь, тим самим, в патогенезі звичного невиношування.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]