Червоний вовчак і вовчаковий нефрит

Системний червоний вовчак – найпоширеніше захворювання з групи дифузних захворювань сполучної тканини, що розвивається на основі генетичної недосконалості імунної системи та характеризується продукцією широкого спектру аутоантитіл до компонентів ядра та цитоплазми клітини, порушенням клітинної ланки імунітету, що призводить до розвитку імунокомплексного запалення.

[ 1 ], [ 2 ]

Епідеміологія

Поширеність системного червоного вовчака в європейських країнах становить 40 на 100 000 населення, а захворюваність — 5-7 випадків на 100 000 населення, і ці показники залежать від раси, віку та статі. Понад 70% пацієнтів захворюють у віці 14-40 років, пік захворюваності припадає на 14-25 років. Системний червоний вовчак розвивається у жінок дітородного віку в 7-9 разів частіше, ніж у чоловіків.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини червоного вовчака та вовчакового нефриту

Причина системного червоного вовчака невідома і наразі вважається мультигенним захворюванням, оскільки виявлено низку факторів (генетичних, статевих, екологічних), які відіграють роль у розвитку імунних порушень, що лежать в основі захворювання.

• Важливість генетичних факторів підтверджується расовими особливостями захворювання, високою частотою розвитку патології у осіб з певними гаплотипами системи HLA, її високою поширеністю серед родичів пацієнтів, а також у осіб з дефіцитом ранніх компонентів системи комплементу (особливо компонента С2).
• Роль статевих гормонів в етіології підтверджується значною перевагою жінок серед хворих на системний червоний вовчак, що пов'язано зі здатністю естрогенів пригнічувати імунну толерантність та кліренс циркулюючих імунних комплексів мононуклеарними фагоцитами. Важливість гіперестрогенемії підкреслюється високою частотою виникнення та загострення системного червоного вовчака під час вагітності та після пологів, а також останнім часом зростанням захворюваності жінок у постменопаузальному періоді, які приймають замісну гормональну терапію препаратами, що містять естрогени.
• Серед факторів навколишнього середовища найбільше значення надається ультрафіолетовому випромінюванню (початок або загострення захворювання після інсоляції). Причина цього неясна, але передбачається, що пошкодження шкіри, спричинене впливом цього випромінювання, збільшує експресію аутоантигенів і, отже, імунну відповідь.
• До інших екзогенних факторів, які часто спричиняють розвиток захворювання, належать лікарські препарати (гідралазину, ізоніазиду, метилдопи) та інфекції (включаючи вірусні).

Вовчаковий нефрит – це типовий імунокомплексний нефрит, механізм розвитку якого відображає патогенез системного червоного вовчака в цілому. При системному червоному вовчаку відбувається поліклональна активація В-клітин, яка може бути спричинена як первинним генетичним дефектом, так і порушенням функції Т-лімфоцитів та зниженням співвідношення CD4 ⁺ - та CD8 ⁺ -клітин. Виражена активація В-лімфоцитів супроводжується продукцією широкого спектру аутоантитіл (перш за все до ядерних та цитоплазматичних білків) з подальшим утворенням імунних комплексів.

Найбільше значення в патогенезі вовчакового нефриту мають антитіла до дволанцюгової (нативної) ДНК, які корелюють з активністю нефриту та виявляються як у циркулюючих, так і у фіксованих імунних комплексах у клубочках нирок.

Вироблення антитіл до ДНК, яка не присутня у вільній формі поза клітинами (у поєднанні з гістонами вона утворює нуклеосоми в межах складної структури ядерного хроматину) і, таким чином, недоступна для імунної системи, стає можливою завдяки втраті імунної толерантності до власного антигену. Це явище, у свою чергу, пов'язане з порушенням процесу апоптозу - фізіологічного видалення старих і пошкоджених клітин. Порушений апоптоз призводить до появи вільних нуклеосом, які в результаті дефектного фагоцитозу разом з іншими компонентами ядер загиблих клітин потрапляють у позаклітинне середовище та стимулюють імунну систему до вироблення аутоантитіл (перш за все, антитіл до нуклеосом, деякі з яких є антитілами до ДНК).

Окрім антитіл до ДНК, виділяють ряд аутоантитіл до різних клітинних структур, роль яких у патогенезі системного червоного вовчака неоднакова. Деякі з них мають високу специфічність та патогенність. Зокрема, анти-Sm антитіла є патогномонічними для системного червоного вовчака загалом і вважаються раннім доклінічним маркером захворювання, а анти-Ro та анти-Clq антитіла пов'язані з тяжким ураженням нирок. Наявність антифосфоліпідних антитіл пов'язана з розвитком антифосфоліпідного синдрому при системному червоному вовчаку (див. «Ураження нирок при антифосфоліпідному синдромі»).

Відкладення імунних комплексів у ниркових клубочках утворюються в результаті локального утворення або відкладення циркулюючих імунних комплексів. На утворення відкладень впливають розмір, заряд, авідність імунних комплексів, здатність мезангію їх елімінувати та локальні внутрішньониркові гемодинамічні фактори. Кількість та локалізація імунних відкладень, а також тяжкість запальної реакції в клубочках мають певне значення. Викликаючи активацію системи комплементу, імунні комплекси сприяють міграції моноцитів та лімфоцитів у клубочки, які секретують цитокіни та інші медіатори запалення, що активують каскад згортання крові, клітинну проліферацію та накопичення позаклітинного матриксу.

Окрім імунних комплексів, у прогресуванні вовчакового нефриту відіграють роль інші патогенетичні фактори: пошкодження ендотелію антифосфоліпідними антитілами з подальшим порушенням продукції простацикліну та активації тромбоцитів, що призводить до мікротромбозу клубочкових капілярів, артеріальної гіпертензії (тяжкість якої зумовлена активністю вовчакового нефриту) та гіперліпідемії за наявності нефротичного синдрому. Ці фактори сприяють подальшому пошкодженню клубочків.

[ 8 ], [ 9 ]

Симптоми червоного вовчака та вовчакового нефриту

Симптоми вовчакового нефриту поліморфні та складаються з поєднання різних ознак, деякі з яких є специфічними для системного червоного вовчака.

• Підвищена температура тіла (від субфебрильної до високої температури).
• Ураження шкіри: найпоширенішими є еритема обличчя у формі «метелика», дискоїдні висипання, проте можливі еритематозні висипання в інших місцях, а також рідкісніші типи уражень шкіри (уртикарні, геморагічні, папулонекротичні висипання, ретикулярне або дендритне ліведо з виразкою).
• Ураження суглобів найчастіше представлено поліартралгією та артритом дрібних суглобів кистей, рідко супроводжується деформацією суглобів.
• Полісерозит (плеврит, перикардит ).
• Периферичний васкуліт: капілярне захворювання кінчиків пальців, рідше долонь і підошов, хейліт (васкуліт навколо червоної облямівки губ), енантема слизової оболонки рота.
• Ураження легень: фіброзуючий альвеоліт, дискоїдний ателектаз, високе положення діафрагми, що призводить до розвитку рестриктивної дихальної недостатності.

Ускладнення і наслідки

Патологічний процес уражає шкіру, суглоби, серозні оболонки, легені, серце, але найбільшу небезпеку для життя пацієнтів становить ураження центральної нервової системи та нирок. Клінічно ураження нирок (вовчаковий нефрит) виявляється у 50-70% пацієнтів.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Діагностика червоного вовчака та вовчакового нефриту

При комплексній клінічній картині системного червоного вовчака діагностика вовчакового нефриту практично не становить труднощів.

Діагноз встановлюється за наявності будь-яких 4 або більше з 11 діагностичних критеріїв Американського товариства ревматології (1997).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лікування червоного вовчака та вовчакового нефриту

Лікування червоного вовчака та вовчакового нефриту залежить від активності захворювання, клінічного та морфологічного варіанту нефриту. Біопсія нирки необхідна для визначення особливостей морфологічних змін з метою вибору адекватної терапії, а також для оцінки прогнозу захворювання. Терапія повинна відповідати активності захворювання: чим вища активність і чим важчі клінічні та морфологічні ознаки захворювання, тим раніше слід призначати активну терапію. Значні успіхи в лікуванні вовчакового нефриту були досягнуті за останні 20 років завдяки розробці складних терапевтичних схем, що включають переважно дві групи препаратів.

Прогноз

В останні десятиліття імуносупресивна терапія мала найбільший вплив на перебіг і прогноз системного червоного вовчака та вовчакового нефриту зокрема. Застосування спочатку глюкокортикоїдів, а потім цитостатичних препаратів, призвело до збільшення 5-річної виживаності пацієнтів із системним червоним вовчаком загалом з 49 до 92% (1960-1995), пацієнтів із вовчаковим нефритом – з 44 до 82%, у тому числі при найважчому, IV класі – з 17 до 82%.

Основними факторами несприятливого прогнозу для нирок у пацієнтів з нефритом Юльханочного є підвищений рівень креатиніну в крові на початку захворювання та артеріальна гіпертензія. Додатковими прогностичними факторами є тривалий перебіг нефриту, затримка імуносупресивної терапії, висока протеїнурія або нефротичний синдром, тромбоцитопенія, гіпокомплементемія, низький гематокрит, початок системного червоного вовчака в дитинстві або у віці старше 55 років, а також негроїдна раса, куріння, чоловіча стать та низький соціальний статус. Відповідь на імуносупресивну терапію, що визначається через рік за рівнем протеїнурії та концентрацією креатиніну в крові, служить зручним показником для оцінки довгострокового прогнозу для нирок.

До причин смерті пацієнтів з вовчаковим нефритом належать ниркова недостатність, а також інфекції, включаючи сепсис, судинні захворювання (ішемічна хвороба серця, цереброваскулярні ускладнення), тромбоемболічні ускладнення, частково пов'язані з антифосфоліпідним синдромом.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]