Мезангіопроліферативний гломерулонефрит

Мезангіопроліферативний гломерулонефрит характеризується проліферацією мезангіальних клітин, розширенням мезангіума та відкладенням імунних комплексів у мезангії та під ендотелієм.

Мезангіопроліферативний гломерулонефрит – досить поширений морфологічний тип гломерулонефриту, який відповідає (на відміну від попередніх варіантів) усім критеріям гломерулонефриту як імунозапального захворювання. Основними симптомами мезангіопроліферативного гломерулонефриту є протеїнурія, гематурія, а в деяких випадках – нефротичний синдром та артеріальна гіпертензія. Перебіг мезангіопроліферативного гломерулонефриту відносно сприятливий. У наших ранніх спостереженнях 10-річна виживаність (до початку термінальної ниркової недостатності) становила 81%. Наразі існує тенденція до виділення різних клініко-морфологічних варіантів залежно від класу імуноглобулінів, що переважають у клубочкових відкладеннях.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Причини та патогенез IgA-нефропатії

Причини та патогенез IgA-нефропатії інтенсивно вивчаються. Одна з гіпотез передбачає аномальне глікозилювання IgA, що призводить до його відкладення в клубочках та спричиняє активацію лейкоцитів і каскад запалення.

Як можливі етіологічні фактори обговорюються вірусні (та інші інфекційні), харчові та ендогенні антигени. Серед вірусів вивчається можлива роль респіраторних вірусів, цитомегаловірусу та вірусу Епштейна-Барр. УВЧ-опромінення мигдаликів (можливо, стимулюючи ГРВІ) викликає погіршення аналізу сечі, особливо у тих пацієнтів, які мають в анамнезі макрогематурію.

Існують повідомлення про етіологічну роль мікотоксину. Вважається, що мікотоксин, потрапляючи в кишечник і порушуючи функцію імунної системи слизової оболонки, може бути причиною утворення IgA-H у людей.

Серед харчових антигенів у деяких пацієнтів доведена роль глютену. У сироватці крові пацієнтів з IgA-H підвищені титри IgA-AT до гліадину та інших харчових білків. Можлива роль ендогенних антигенів, включаючи білки теплового шоку.

Генетичні фактори також мають значення. Описано зв'язок між IgA-нефритом та HLA-BW35, а також з антигеном HLA-DR4. Можливі сімейні випадки. Існують ознаки зв'язку між прогресуванням IgA-H та поліморфізмом гена АПФ.

Ураження нирок характеризується вогнищевим або дифузним мезангіопроліферативним гломерулонефритом або іншими видами проліферативного гломерулонефриту. Наразі існує тенденція класифікувати інші морфологічні типи гломерулонефриту з відкладенням IgA в нирках як IgA-H. Морфологічно активність IgA-H оцінюється за тими ж ознаками, що й активність інших морфологічних типів.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Симптоми IgA-нефропатії

Симптоми IgA-нефропатії розвиваються в молодому віці, частіше у чоловіків. У 50% пацієнтів спостерігається рецидивуюча макрогематурія, яка виникає при фебрильних респіраторних захворюваннях у перші дні або навіть години хвороби («синфарингеальна макрогематурія»), рідше після інших захворювань, вакцинації або важких фізичних навантажень. Макрогематурія часто супроводжується низькоінтенсивним тупим болем у попереку, транзиторною гіпертензією, іноді лихоманкою. Епізоди макрогематурії можуть бути при транзиторній олігуричній гострій нирковій недостатності, ймовірно, спричиненій закупоркою канальців еритроцитарними циліндрами.

У більшості випадків ці епізоди проходять безслідно, проте є описи пацієнтів, у яких функція нирок не повністю відновилася після гострої ниркової недостатності.

В інших пацієнтів IgA-нефрит протікає латентно, з мікрогематурією, часто з незначною протеїнурією. У 15-50% пацієнтів (зазвичай старшого віку та/або з мікрогематурією) на пізніх стадіях може приєднатися нефротичний синдром (у наших спостереженнях у 25% пацієнтів), а у 30-35% - артеріальна гіпертензія. Серед наших пацієнтів з мікрогематурією часто відзначалися системні симптоми: артралгія, міалгія, синдром Рейно, полінейропатія, гіперурикемія.

IgA-нефропатія

Основне місце серед варіантів мезангіопроліферативного гломерулонефриту займає гломерулонефрит з відкладенням імуноглобуліну А в клубочках – IgA-нефрит, IgA-нефропатія (IgA-H), хвороба Бергера. Вона була описана Дж. Бергером та ін. у 1967 році як рецидивуюча доброякісна гематурія. У наступні роки при тривалому спостереженні було встановлено, що у 20-50% дорослих пацієнтів функція нирок з часом погіршується. Зараз це вважається персистуючим або повільно прогресуючим захворюванням.

Наразі сфера застосування IgA-H значно розширюється. Ряд дослідників до цієї групи відносять інші види нефриту, при яких IgA виявляється в клубочках. Водночас терміни «IgA-нефрит» або частіше «IgA-нефропатія» поступово замінюються терміном «мезангіопроліферативний гломерулонефрит», хоча згадується, що IgA-H належить до великої групи мезангіопроліферативних нефритів, до якої входять гломерулонефрит з відкладеннями C3 та IgG, а також гломерулонефрит з відкладеннями IgM.

Проблема ще більше ускладнюється неясним зв'язком між IgA-H та геморагічним васкулітом (пурпура Шенлейна-Геноха), при якому рівень IgA у сироватці крові також підвищений, а відкладення IgA виявляються в нирках, що призводить до можливості того, що IgA-H є моноорганною формою геморагічного васкуліту.

Частота IgA-нефриту серед інших видів гломерулонефриту становить приблизно 30% в Азії та 10-12% в Європі та Австралії. У деяких країнах (Японія) IgA-нефрит став поширеним (25-50%) серед усіх випадків хронічного гломерулонефриту. За даними нашої клініки, він був виявлений у 12,7% з 1218 морфологічно підтверджених випадків гломерулонефриту (8,5% усіх біопсій).

Діагностика IgA-нефропатії

У сироватці крові 35-60% пацієнтів підвищений вміст IgA, причому переважають його полімерні форми. Ступінь підвищення IgA не відображає клінічного перебігу захворювання та не впливає на прогноз. У сироватці крові також виявляються високі титри імунних комплексів, що містять IgA, які в деяких випадках містять антитіла проти бактеріальних, вірусних та харчових антигенів. Сироватковий комплемент зазвичай нормальний.

Диференціальну діагностику IgA-нефропатії проводять з сечокам'яною хворобою, пухлинами нирок, IgA-нефритом при геморагічному васкуліті та хронічному алкоголізмі, синдромом Альпорта та хворобою тонкої базальної мембрани.

Хвороба тонкої базальної мембрани (доброякісна сімейна гематурія) – захворювання з добрим прогнозом, що протікає з мікрогематурією; зазвичай успадковується за аутосомно-домінантним типом; у нирках немає відкладень IgA; для остаточного підтвердження діагнозу необхідно виміряти товщину ГБМ за допомогою електронної мікроскопії, яка становить 191 нм при хворобі тонкої мембрани та 326 нм при IgA-H.

Перебіг IgA-H відносно сприятливий, особливо у пацієнтів з макрогематурією. Ниркова недостатність розвивається через 10-15 років у 15-30% пацієнтів, прогресуючи повільно.

Фактори, що погіршують прогноз IgA-нефропатії:

• виражена мікрогематурія;
• виражена протеїнурія;
• артеріальна гіпертензія;
• ниркова недостатність;
• тяжкість морфологічних змін (клубочковий склероз, інтерстицій);
• відкладення IgA в стінках периферичних судин;
• чоловіча стать;
• старший вік на початку захворювання.

Л. Фрімат та ін. (1997) у проспективному дослідженні визначили 3 основні клінічні фактори поганого прогнозу: чоловіча стать, добовий рівень протеїнурії вище 1 г та рівень креатиніну сироватки вище 150 ммоль/л.

IgA-H часто рецидивує в трансплантаті, у 50% реципієнтів протягом 2 років. Однак трансплантація трупної нирки має кращу виживаність трансплантата, ніж інші захворювання нирок. Трансплантація від HLA-ідентичних братів і сестер не рекомендується.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Лікування мезангіопроліферативного гломерулонефриту та IgA-нефропатії

Наразі лікування мезангіопроліферативного гломерулонефриту та IgA-нефропатії не розроблено. Частково це можна пояснити високою варіабельністю результатів захворювання (термінальна ниркова недостатність розвивається лише у деяких пацієнтів і з різною швидкістю) та складністю прогнозування прогнозу у кожного окремого пацієнта, навіть з урахуванням уже встановлених клінічних та морфологічних прогностичних факторів. Більшість досліджень, проведених на сьогодні, які дійшли висновку, що протеїнурія зменшується або функція стабілізується в результаті терапії, базуються або на індивідуальних спостереженнях, або на ретроспективному аналізі даних.

Ліквідація вогнищ інфекції, тонзилектомія

Ефективність інших заходів, спрямованих на запобігання загостренням інфекції, а саме видалення джерела інфекції (тонзилектомія) та тривала антибіотикотерапія, досі обговорюється. Тонзилектомія справді зменшує кількість епізодів макрогематурії, а іноді також протеїнурію та рівень IgA у сироватці крові. Існують дані про можливий гальмівний вплив тонзилектомії на прогресування ниркового процесу. У зв'язку з цим тонзилектомію можна рекомендувати пацієнтам з частими загостреннями тонзиліту.

Деякі автори вважають, що короткочасне лікування антибіотиками гострої респіраторної або шлунково-кишкової інфекції є виправданим, особливо коли інфекція провокує епізоди макрогематурії.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Глюкокортикостероїди та цитостатики

Немає даних про значний вплив імуносупресантів (глюкокортикоїдів або їх комбінації з цитостатиками) на перебіг повільно прогресуючих форм захворювання.

Велике багатоцентрове італійське дослідження, яке оцінювало ефективність глюкокортикоїдів (альтернуючий режим) у пацієнтів з високим ризиком прогресування – рівнем протеїнурії 1-3,5 г/добу, підтвердило зниження протеїнурії та стабілізацію функції нирок.

У наших спостереженнях цитостатична терапія була ефективною у 59% пацієнтів з мезангіопроліферативним гломерулонефритом. У рандомізованому проспективному дослідженні ефективність пульс-терапії циклофосфамідом була такою ж, як і при пероральному застосуванні, але побічних ефектів було значно менше.

Циклофосфамід, дипіридамол, варфарин (фенілін)

Цей трикомпонентний метод (циклофосфамід протягом 6 місяців, два інші препарати протягом 3 років) зменшив протеїнурію та стабілізував функцію нирок у контрольованому дослідженні, проведеному в Сінгапурі. Однак повторне обстеження пацієнтів у Сінгапурському дослідженні через 5 років не виявило різниці у швидкості прогресування ниркової недостатності у пацієнтів, які отримували лікування, та пацієнтів, які отримували лікування.

Циклоспорин у дозі 5 мг/кг x добу) у рандомізованому дослідженні зменшив протеїнурію, концентрацію IgA у сироватці крові та експресію рецепторів інтерлейкіну-2 на Т-клітинах. В. Чабова та ін. (1997) лікували 6 пацієнтів з IgA-нефропатією з протеїнурією понад 3,5 г/добу (в середньому 4,66 г/добу) та рівнем креатиніну менше 200 мкмоль/л циклоспорином А; протеїнурія знизилася через 1 місяць до 1,48 та через 12 місяців до 0,59 г/добу. Ускладнення: гіпертензія (4 пацієнти), гіпертрихоз (2 пацієнти), блювання (1 пацієнт). У наших дослідженнях циклоспорин А викликав ремісію у 4 з 6 пацієнтів з резистентним або стероїдозалежним МПГН з нефротичним синдромом.

Риб'ячий жир, що містить омега-3 поліненасичені жирні кислоти (які пригнічують синтез запальних простагландинів), був неефективним у пацієнтів з IgA-нефритом у трьох контрольованих дослідженнях та уповільнив прогресування ниркової недостатності в одному контрольованому дослідженні у пацієнтів з помірно порушеною функцією (креатинін <3 мг%), які приймали 12 г риб'ячого жиру на день протягом 2 років.

Таким чином, залежно від тяжкості прогнозу різних варіантів IgA-нефропатії, можна рекомендувати такі терапевтичні підходи:

• Агресивна терапія не показана пацієнтам з ізольованою гематурією (особливо з епізодами синфарингеальної макрогематурії), легкою протеїнурією (<1 г/добу) та нормальною функцією нирок. Можуть бути призначені інгібітори АПФ (для нефропротекторних цілей) та дипіридамол;
• Пацієнтам з ризиком прогресування (протеїнурія >1 г протягом 24 годин, артеріальна гіпертензія, нормальна або помірно знижена функція нирок або морфологічні ознаки активності захворювання) може бути призначено:
  • Інгібітори АПФ: тривале застосування навіть при нормальному артеріальному тиску;
  • риб'ячий жир: 12 г/день протягом 2 років (ефективність все ще під питанням);
  • кортикостероїди: пероральне застосування преднізолону через день, починаючи з 60 мг/добу протягом 3 місяців з поступовим зниженням дози;
• Пацієнтам з тяжкою протеїнурією (>3 г/добу) або нефротичним синдромом показана активна терапія – глюкокортикоїди, цитостатики (в тому числі у формі пульс-терапії КФА).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]