Причини та патогенез гіпотиреозу

У переважній більшості випадків (90-95%) гіпотиреоз спричинений патологічним процесом у самій щитоподібній залозі, що знижує рівень вироблення гормонів (первинний гіпотиреоз). Порушення регуляторного та стимулюючого впливу тиреотропіну гіпофіза або гіпоталамічного рилізинг-фактора (тиреоліберину) призводить до вторинного гіпотиреозу, який зустрічається значно рідше, ніж первинний. Питання периферичного гіпотиреозу, який виникає або внаслідок порушення метаболізму гормонів щитоподібної залози на периферії, зокрема утворення неактивного, зворотного Т3 з _{Т4, або в результаті зниження чутливостіядерних} рецепторів органів і тканин до гормонів щитоподібної залози, залишається суперечливим. Питання вікової деградації рівня активних гормонів щитоподібної залози в результаті порушення периферичного метаболізму та змін у самій щитоподібній залозі під час старіння залишається суперечливим. При скринінгу популяцій старше 60 років у деяких дослідженнях явний гіпотиреоз виявлявся у 3,4%, доклінічний гіпотиреоз – у 5,2% обстежених, тоді як в інших рівень виявлення був значно нижчим.

Оцінка функції щитовидної залози та її ролі в різних клінічних синдромах та захворюваннях може бути ускладнена змінами периферичного метаболізму гормонів щитовидної залози, що призводить до зниження рівня Т3 при ряді захворювань та станів, наприклад, при нефротичному синдромі, при цирозі печінки, а іноді й під час вагітності.

Очевидно, що значення синдрому периферичної нечутливості до гормонів щитовидної залози в генезі гіпотиреозу недооцінюється в реальній клінічній практиці.

Наразі первинний гіпотиреоз, що виникає на ґрунті хронічного аутоімунного тиреоїдиту, є найпоширенішим серед дорослих. У зв'язку з цим уявлення про так званий ідіопатичний гіпотиреоз як основний варіант спонтанної недостатності щитоподібної залози значно трансформувалося. При хронічному тиреоїдиті тканина щитоподібної залози, пройшовши стадію лімфоїдної інфільтрації, поступово атрофується та заміщується фіброзною тканиною. Залоза може зменшуватися в розмірах, як суттєво не змінюватися, так і гіпертрофуватися внаслідок компенсаторної гіперстимуляції ТТГ (зоб Хашимото).

Первинний гіпотиреоз у різних поєднаннях з ураженням надниркових залоз, гонад, паращитовидних залоз та підшлункової залози, а у молодих людей та у дітей з грибковими захворюваннями шкіри, алопецією та вітиліго відомий як синдром первинної поліендокринної недостатності, аутоімунна природа якого є безперечною. Водночас, поряд з ураженням ендокринної системи, у пацієнтів можуть бути й інші імунні захворювання (бронхіальна астма, перніциозна анемія, атрофічний гастрит). Первинний гіпотиреоз виникає з низки причин.

1. Ускладнення після лікування:
   • хірургічне лікування різних захворювань щитовидної залози;
   • лікування токсичного зоба радіоактивним йодом;
   • променева терапія злоякісних захворювань органів, розташованих на шиї (лімфома, рак гортані);
   • погано контрольоване лікування тиреотоксичними засобами (мерказоліл, літій);
   • використання йодовмісних препаратів, включаючи рентгеноконтрастні речовини;
   • прийом глюкокортикоїдів, естрогенів, андрогенів, сульфаніламідних препаратів.
2. Деструктивні ураження щитовидної залози: пухлини, гострі та хронічні інфекції (тиреоїдит, абсцес, туберкульоз, актиномікоз та дуже рідко амілоїдоз, саркоїдоз, цистиноз).
3. Дисгенезія (аплазія або гіпоплазія) щитоподібної залози внаслідок вад внутрішньоутробного розвитку, зазвичай у новонароджених та дітей віком 1-2 років, часто поєднується з глухотою та кретинізмом. Іноді залишок тканини щитоподібної залози розташований у під'язиково-щитоподібній ділянці та біля кореня язика. Порок розвитку щитоподібної залози може бути спричинений дефіцитом йоду в навколишньому середовищі, нелікованим гіпотиреозом матері або спадковою схильністю.

Вторинний гіпотиреоз розвивається при запальних, деструктивних або травматичних ураженнях гіпофіза та/або гіпоталамуса (пухлина, крововилив, некроз, хірургічна та променева гіпофізектомія) з недостатньою секрецією ТРГ та ТТГ та подальшим зниженням функціональної активності щитовидної залози. Ізольоване порушення синтезу ТТГ спостерігається дуже рідко. Частіше вторинний гіпотиреоз виникає в рамках загальної патології гіпофіза (переважно передньої частки) та поєднується з гіпогонадизмом, гіпокортицизмом, надлишком соматотропного гормону.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Патогенез гіпотиреозу

Патогенез (особливо первинного) гіпотиреозу визначається зниженням рівня гормонів щитовидної залози, які мають спектр впливу на фізіологічні функції та метаболічні процеси в організмі. В результаті пригнічуються всі види обміну, гальмується використання кисню тканинами, уповільнюються окислювальні реакції, знижується активність різних ферментних систем, газообмін та основний обмін. Уповільнення синтезу та катаболізму білка та білкових фракцій, а також процесу їх виведення з організму призводить до значного збільшення продуктів розпаду білка в позасудинних просторах органів і тканин, у шкірі, у скелетних та гладких м'язах. Зокрема, креатинфосфат накопичується в міокарді та інших групах м'язів. При цьому зменшується вміст нуклеїнових кислот (ДНК, РНК), змінюється білковий спектр крові в бік збільшення глобулінових фракцій, а в інтерстиції концентрується значна кількість альбуміну, змінюється структура гемоглобіну. Патогенез підвищеної мембранної та транскапілярної проникності для білка, характерної для гіпотиреозу, значною мірою не вивчений. Передбачається можлива участь вазоактивних речовин (наприклад, гістаміну); більш ймовірний зв'язок з уповільненням лімфатичного дренажу, що зменшує повернення білка в судинне русло.

У серці, легенях, нирках, серозних порожнинах і, перш за все, у всіх шарах шкіри надмірно відкладаються кислі глікозаміноглікани (ГАГ), насамперед глюкуронова кислота та, меншою мірою, хондроїтинсульфатна кислота. Рівень глікозаміногліканів у фібробластах крові, які перебувають під безпосереднім впливом гормонів щитовидної залози, рідко підвищується. У дослідженнях, проведених авторами разом з А.Н. Назаровим, було показано, що рівень глікозаміногліканів зростає зі збільшенням тривалості захворювання.

Надлишок глікозаміногліканів змінює колоїдну структуру сполучної тканини, підвищує її гідрофільність та зв'язує натрій, що за умов утрудненого лімфодренажу утворює мікседему.

На механізм затримки натрію та води в тканинах також може впливати надлишок вазопресину, вироблення якого пригнічується гормонами щитовидної залози, а також зниження рівня передсердного натрійуретичного фактора. Поряд з тенденцією до підвищення рівня внутрішньоклітинного та інтерстиціального натрію спостерігається схильність до гіпонатріємії та зниження ступеня концентрації внутрішньоклітинного калію. Також знижується насичення тканин вільними іонами кальцію. Сповільнюється утилізація та виведення продуктів ліполізу, підвищується рівень холестерину, тригліцеридів та бета-ліпопротеїнів.

Дефіцит гормонів щитовидної залози гальмує розвиток тканини мозку та пригнічує вищу нервову діяльність, що особливо помітно в дитячому віці. Однак і у дорослих розвивається гіпотиреоїдна енцефалопатія, яка характеризується зниженням розумової активності та інтелекту, ослабленням умовної та безумовної рефлекторної діяльності. Обмежена фізіологічна активність інших ендокринних залоз, насамперед кори надниркових залоз, яка швидко знижує свою функцію при гіпотермії. Порушується також периферичний метаболізм кортикостероїдів та статевих гормонів (останнє призводить до ановуляції). Однак рівень катехоламінів компенсаторно підвищується, але за відсутності гормонів щитовидної залози їх фізіологічні ефекти не реалізуються через зниження чутливості бета-адренорецепторів. Зниження рівня гормонів щитовидної залози в крові за механізмом негативного зворотного зв'язку збільшує секрецію тиреотропного гормону та часто пролактину. ТТГ стимулює компенсаторну гіперплазію тканини щитовидної залози, утворення кіст, аденом тощо.

Гіпотиреоїдна кома базується на пригніченні дихального центру та прогресуючому зниженні серцевого викиду, наростаючій гіпоксії мозку та гіпотермії в результаті загального гіпометаболізму внаслідок зниження швидкості основних метаболічних реакцій та утилізації кисню. Поряд з пригніченням дихального центру, легенева вентиляція утруднюється накопиченням бронхіального секрету та зниженням кашльового рефлексу. Найважливішою ланкою патогенезу, що визначає тяжкість перебігу та прогноз, є гіпокортицизм. Втраті свідомості зазвичай передує прекоматозний період, коли концентруються та посилюються основні симптоми гіпотиреозу. За умов тяжкої гіпотермії (30 °C і навіть нижче) знижуються функції всіх внутрішніх органів, насамперед надниркових залоз. Однак температура тіла при гіпотиреоїдній комі рідко може бути нормальною. Діагностика та диференціальна діагностика можуть бути утруднені за відсутності в анамнезі гіпотиреозу або терапії радіоактивним йодом. Саме цей вид терапії призводить до пізнього гіпотиреозу, основні симптоми якого стимулюють вікову інволюцію.

Патологічна анатомія

Причиною зниження функції щитоподібної залози найчастіше є її атрофічні зміни, виражені різним ступенем. При тяжкій атрофії залоза важить не більше 3-6 г і представлена потовщеною капсулою з добре розвиненими сполучнотканинними прошарками та судинами, між якими розташовані нечисленні острівці тканини щитоподібної залози з дрібних фолікулів з товстими колоїдними та плоскими фолікулярними клітинами або клітинами Гюртле-Ашкеназі. У стромі є нечисленні лімфоїдні інфільтрати з домішкою макрофагів та інших клітин. Іноді відзначається виражена жирова інфільтрація. Такі зміни зазвичай виникають при гіпотиреозі, спричиненому порушенням тиреотропної функції гіпоталамуса та/або гіпофіза.

Якщо вроджений гіпотиреоз зумовлений генетично та супроводжується нездатністю щитовидної залози виробляти гормони, спостерігається утворення зоба. Залоза збільшується в розмірах за рахунок гіперплазії та гіпертрофії тиреоїдного епітелію, утворюючи тяжі, тверді скупчення, трубчасті та, рідко, фолікулярні структури практично без вмісту. Тиреоїдний епітелій великий, часто зі світлою вакуолізованою цитоплазмою. Ядра особливо гіпертрофовані. Вони можуть бути гігантськими та потворними. Такий епітелій інтенсивно проліферує, що призводить до швидкого зростання зоба. Субтотальна резекція щитовидної залози, проведена цим пацієнтам, часто виявляється нерадикальною. Зоб швидко рецидивує. Затвердіння та диспластичні зміни в тиреоїдному епітелії стають ще більш вираженими. Часто ці випадки інтерпретуються як рак щитовидної залози. Однак відсутність ангіоінвазії та явищ росту капсули залози не дозволяє розглядати цю патологію як злоякісні новоутворення. Рецидиви та посилена проліферація тиреоїдного епітелію в цих випадках зумовлені гіперстимуляцією їх ТТГ. У таких залозах часто утворюються численні аденоми різної структури, особливо ембріонального типу.

У скелетних м'язах гіпотиреоз характеризується гіпертрофією деяких м'язових волокон зі зникненням поперечної смугастості, розривом міофібрил, порушенням цілісності сарколеми, набряком окремих волокон та збільшенням кількості ядер з їх перерозподілом вздовж волокна. Іноді спостерігається лімфоплазмоцитарна інфільтрація, як при поліміозиті. Всі ці зміни характерні для мікседеми та вважаються мікседематозною міопатією.

У серці пацієнтів з мікседемою часто виявляється набряк перикарда, а в коронарних артеріях - множинні атероми. Базальна мембрана капілярів міокарда зазвичай різко потовщена.

Гіпофіз часто збільшений, і в ньому можна виявити різні зміни: різке зменшення грануляції ацидофілів, збільшення кількості слабогранульованих базофілів.

Кора надниркових залоз атрофується. Аутоімунний гіпотиреоз може поєднуватися з аутоімунним ураженням кори надниркових залоз (синдром Шмідта).

Гіпотиреоїдна полінейропатія спричинена переважно нейроаксональною дегенерацією, яка, у свою чергу, посилює мікседематозну міопатію.

Гіпотиреоз може супроводжувати різні види вузлового зоба, переважно колоїдний, а також генералізований або ізольований амілоїдоз щитовидної залози, при якому відбувається атрофія її паренхіми внаслідок масивного відкладення амілоїду в базальній мембрані фолікулів та в стромі залози.