Паратгормон у крові

Референтна концентрація (норма) паратгормону в сироватці крові дорослих становить 8-24 нг/л (РІА, N-кінцевий ПТГ); інтактна молекула ПТГ - 10-65 нг/л.

Паратиреоїдний гормон – це поліпептид, що складається з 84 амінокислотних залишків, що утворюється та секретується паращитовидними залозами як високомолекулярний прогормон. Після виходу з клітин прогормон піддається протеолізу з утворенням паратиреоїдного гормону. Продукція, секреція та гідролітичне розщеплення паратиреоїдного гормону регулюється концентрацією кальцію в крові. Його зниження призводить до стимуляції синтезу та вивільнення гормону, а зниження викликає протилежний ефект. Паратиреоїдний гормон підвищує концентрацію кальцію та фосфатів у крові. Паратиреоїдний гормон діє на остеобласти, викликаючи посилену демінералізацію кісткової тканини. Активним є не тільки сам гормон, але й його аміно-кінцевий пептид (1-34 амінокислоти). Він утворюється під час гідролізу паратиреоїдного гормону в гепатоцитах і нирках у більшій кількості, чим нижча концентрація кальцію в крові. В остеокластах активуються ферменти, що руйнують проміжну речовину кістки, а в клітинах проксимальних канальців нирок гальмується зворотна реабсорбція фосфатів. У кишечнику посилюється всмоктування кальцію.

Кальцій є одним з найважливіших елементів у житті ссавців. Він бере участь у низці важливих позаклітинних та внутрішньоклітинних функцій.

Концентрація позаклітинного та внутрішньоклітинного кальцію суворо регулюється цілеспрямованим транспортом через клітинну мембрану та мембрану внутрішньоклітинних органел. Такий селективний транспорт призводить до величезної різниці в концентраціях позаклітинного та внутрішньоклітинного кальцію (більш ніж у 1000 разів). Така значна різниця робить кальцій зручним внутрішньоклітинним месенджером. Таким чином, у скелетних м'язах тимчасове збільшення цитозольної концентрації кальцію призводить до його взаємодії з кальційзв'язуючими білками - тропоніном С та кальмодуліном, ініціюючи скорочення м'язів. Процес збудження та скорочення в міокардіоцитах та гладких м'язах також залежить від кальцію. Крім того, внутрішньоклітинна концентрація кальцію регулює ряд інших клітинних процесів шляхом активації протеїнкіназ та фосфорилювання ферментів. Кальцій бере участь у дії інших клітинних месенджерів - циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) та інозитол-1,4,5-трифосфату і таким чином опосередковує клітинну відповідь на багато гормонів, включаючи адреналін, глюкагон, вазопресин, холецистокінін.

Загалом в організмі людини міститься близько 27 000 ммоль (приблизно 1 кг) кальцію у формі гідроксиапатиту в кістках і лише 70 ммоль у внутрішньоклітинній та позаклітинній рідині. Позаклітинний кальцій представлений трьома формами: неіонізованим (або зв'язаним з білками, переважно альбуміном) - близько 45-50%, іонізованим (двовалентні катіони) - близько 45%, та в кальцій-аніонних комплексах - близько 5%. Тому на загальну концентрацію кальцію суттєво впливає вміст альбуміну в крові (при визначенні концентрації загального кальцію завжди рекомендується коригувати цей показник залежно від вмісту альбуміну в сироватці крові). Фізіологічні ефекти кальцію зумовлені іонізованим кальцієм (Ca++).

Концентрація іонізованого кальцію в крові підтримується у дуже вузькому діапазоні – 1,0-1,3 ммоль/л шляхом регулювання надходження Ca++ у скелет та з нього, а також через епітелій ниркових канальців та кишечника. Більше того, як видно на діаграмі, така стабільна концентрація Ca++ у позаклітинній рідині може підтримуватися, незважаючи на значну кількість кальцію, що надходить з їжею, мобілізується з кісток та фільтрується нирками (наприклад, з 10 г Ca++ у первинному нирковому фільтраті 9,8 г реабсорбується назад у кров).

Кальцієвий гомеостаз — це дуже складний, збалансований та багатокомпонентний механізм, основними ланками якого є кальцієві рецептори на клітинних мембранах, що розпізнають мінімальні коливання рівня кальцію та запускають клітинні механізми контролю (наприклад, зниження рівня кальцію призводить до збільшення секреції паратиреоїдного гормону та зменшення секреції кальцитоніну ), та ефекторні органи та тканини (кістки, нирки, кишечник), що реагують на кальцій-тропні гормони відповідною зміною транспорту Ca++.

Метаболізм кальцію тісно взаємопов'язаний з метаболізмом фосфору (головним чином фосфату - PO4), а їх концентрації в крові мають обернену залежність. Цей зв'язок особливо актуальний для неорганічних сполук кальцій-фосфату, які становлять пряму небезпеку для організму через свою нерозчинність у крові. Таким чином, добуток концентрацій загального кальцію та загального фосфату в крові підтримується в дуже суворому діапазоні, що не перевищує 4 в нормі (при вимірюванні в ммоль/л), оскільки при значенні цього показника вище 5 починається активне осадження солей кальцій-фосфату, що викликає пошкодження судин (і швидкий розвиток атеросклерозу ), кальцифікацію м'яких тканин та закупорку дрібних артерій.

Основними гормональними медіаторами кальцієвого гомеостазу є паратиреоїдний гормон, вітамін D та кальцитонін.

Паратиреоїдний гормон, що виробляється секреторними клітинами паращитовидних залоз, відіграє центральну роль у гомеостазі кальцію. Його скоординована дія на кістки, нирки та кишечник призводить до посилення транспорту кальцію в позаклітинну рідину та підвищення концентрації кальцію в крові.

Паратиреоїдний гормон – це білок, що складається з 84 амінокислот, масою 9500 Да, що кодується геном, розташованим на короткому плечі 11-ї хромосоми. Він утворюється як препропаратиреоїдний гормон зі 115 амінокислот, який, потрапляючи в ендоплазматичний ретикулум, втрачає ділянку з 25 амінокислот. Проміжний пропаратиреоїдний гормон транспортується до апарату Гольджі, де відщеплюється N-кінцевий фрагмент гексапептиду та утворюється кінцева молекула гормону. Паратиреоїдний гормон має надзвичайно короткий період напіврозпаду в циркулюючій крові (2-3 хв), внаслідок чого він розщеплюється на C-кінцевий та N-кінцевий фрагменти. Тільки N-кінцевий фрагмент (1-34 амінокислотні залишки) зберігає фізіологічну активність. Безпосереднім регулятором синтезу та секреції паратиреоїдного гормону є концентрація Ca++ у крові. Паратиреоїдний гормон зв'язується зі специфічними рецепторами на клітинах-мішенях: ниркових та кісткових клітинах, фібробластах, хондроцитах, судинних міоцитах, жирових клітинах та плацентарних трофобластах.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Вплив паратиреоїдного гормону на нирки

Дистальний відділ нефрона містить як рецептори паратиреоїдного гормону, так і рецептори кальцію, що дозволяє позаклітинному Ca++ здійснювати не лише прямий (через кальцієві рецептори), але й непрямий (шляхом модуляції рівня паратиреоїдного гормону в крові) вплив на нирковий компонент кальцієвого гомеостазу. Внутрішньоклітинним медіатором дії паратиреоїдного гормону є цАМФ, екскреція якого з сечею є біохімічним маркером активності паращитоподібних залоз. Ниркові ефекти паратиреоїдного гормону включають:

1. підвищена реабсорбція Ca++ у дистальних канальцях (водночас, при надмірній секреції паратиреоїдного гормону, екскреція Ca++ із сечею збільшується через посилення фільтрації кальцію внаслідок гіперкальціємії);
2. підвищене виведення фосфатів (діючи на проксимальні та дистальні канальці, паратиреоїдний гормон пригнічує Na-залежний транспорт фосфатів);
3. підвищене виведення бікарбонату внаслідок пригнічення його реабсорбції в проксимальних канальцях, що призводить до залужування сечі (а при надмірній секреції паратиреоїдного гормону – до певної форми канальцевого ацидозу внаслідок інтенсивного видалення лужного аніона з канальців);
4. збільшення кліренсу вільної води і, таким чином, об'єму сечі;
5. підвищення активності вітамін D-la-гідроксилази, яка синтезує активну форму вітаміну D3, що каталізує механізм всмоктування кальцію в кишечнику, впливаючи таким чином на травний компонент кальцієвого обміну.

Згідно з вищезазначеним, при первинному гіперпаратиреозі, внаслідок надмірної дії паратиреоїдного гормону, його ниркові ефекти проявлятимуться у вигляді гіперкальціурії, гіпофосфатемії, гіперхлоремічного ацидозу, поліурії, полідипсії та підвищеного виведення нефрогенної фракції цАМФ.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Вплив паратиреоїдного гормону на кістки

Паратиреоїдний гормон має як анаболічний, так і катаболічний вплив на кісткову тканину, який можна виділити як ранню фазу дії (мобілізація Ca++ з кістки для швидкого відновлення балансу з позаклітинною рідиною) та пізню фазу, під час якої стимулюється синтез кісткових ферментів (таких як лізосомальні ферменти), що сприяє резорбції та ремоделюванню кістки. Основним місцем застосування паратиреоїдного гормону в кістці є остеобласти, оскільки остеокласти, очевидно, не мають рецепторів паратиреоїдного гормону. Під впливом паратиреоїдного гормону остеобласти виробляють різноманітні медіатори, серед яких особливе місце займають прозапальний цитокін інтерлейкін-6 та фактор диференціації остеокластів, які мають потужний стимулюючий вплив на диференціацію та проліферацію остеокластів. Остеобласти також можуть пригнічувати функцію остеокластів, виробляючи остеопротегерин. Таким чином, резорбція кістки остеокластами стимулюється опосередковано через остеобласти. Це збільшує вивільнення лужної фосфатази та екскрецію з сечею гідроксипроліну, маркера руйнування кісткової матриці.

Унікальна подвійна дія паратиреоїдного гормону на кісткову тканину була відкрита ще в 1930-х роках, коли вдалося встановити не лише його резорбтивний, а й анаболічний ефект на кісткову тканину. Однак лише через 50 років, на основі експериментальних досліджень з рекомбінантним паратиреоїдним гормоном, стало відомо, що тривалий постійний вплив надлишку паратиреоїдного гормону має остеорезорбтивний ефект, а його імпульсне періодичне надходження в кров стимулює ремоделювання кісткової тканини [87]. На сьогоднішній день лише синтетичний препарат паратиреоїдного гормону (терипаратид) має терапевтичний ефект на остеопороз (а не просто зупиняє його прогресування) з тих, що схвалені до застосування FDA США.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Дія паратиреоїдного гормону на кишечник

ПТГ не має прямого впливу на всмоктування кальцію у шлунково-кишковому тракті. Цей вплив опосередковується регуляцією синтезу активного (L,25(OH)2D3) вітаміну D у нирках.

Інші ефекти паратиреоїдного гормону

Експерименти in vitro також виявили інші ефекти паратиреоїдного гормону, фізіологічна роль якого ще не повністю вивчена. Так, встановлено можливість зміни кровотоку в судинах кишечника, посилення ліполізу в адипоцитах та посилення глюконеогенезу в печінці та нирках.

Вітамін D3, про який вже згадувалося вище, є другим сильним гуморальним агентом у системі регуляції кальцієвого гомеостазу. Його потужна односпрямована дія, що викликає посилення всмоктування кальцію в кишечнику та збільшення концентрації Ca++ у крові, виправдовує іншу назву цього фактора – гормон D. Біосинтез вітаміну D – це складний багатоетапний процес. У крові людини може одночасно бути присутнім близько 30 метаболітів, похідних або попередників найактивнішої 1,25(OH)2-дигідроксильованої форми гормону. Перший етап синтезу – гідроксилювання в положенні 25 атома вуглецю стирольного кільця вітаміну D, який або надходить з їжею (ергокальциферол), або утворюється в шкірі під впливом ультрафіолетових променів (холекальциферол). На другому етапі відбувається повторне гідроксилювання молекули в положенні 1a специфічним ферментом проксимальних ниркових канальців – вітамін D-la-гідроксилазою. Серед багатьох похідних та ізоформ вітаміну D лише три мають виражену метаболічну активність – 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 та l,25(OH)2D3, але лише останній діє односпрямовано та в 100 разів сильніше за інші варіанти вітаміну. Впливаючи на специфічні рецептори ядра ентероцитів, вітамін Dg стимулює синтез транспортного білка, який переносить кальцій та фосфат через клітинні мембрани в кров. Негативний зворотний зв'язок між концентрацією 1,25(OH)2 вітаміну Dg та активністю lа-гідроксилази забезпечує ауторегуляцію, запобігаючи надлишку активного вітаміну D4.

Також спостерігається помірний остеорезорбтивний ефект вітаміну D, який проявляється виключно за наявності паратиреоїдного гормону. Вітамін Dg також має гальмівний дозозалежний оборотний вплив на синтез паратиреоїдного гормону паращитоподібними залозами.

Кальцитонін є третім з основних компонентів гормональної регуляції кальцієвого обміну, але його ефект значно слабший, ніж у двох попередніх агентів. Кальцитонін – це білок із 32 амінокислот, який секретується парафолікулярними С-клітинами щитовидної залози у відповідь на збільшення концентрації позаклітинного Ca++. Його гіпокальціємічний ефект реалізується через пригнічення активності остеокластів та збільшення екскреції кальцію з сечею. Фізіологічна роль кальцитоніну в організмі людини ще не повністю встановлена, оскільки його вплив на кальцієвий обмін незначний і перекривається іншими механізмами. Повна відсутність кальцитоніну після тотальної тиреоїдектомії не супроводжується фізіологічними порушеннями та не потребує замісної терапії. Значний надлишок цього гормону, наприклад, у пацієнтів з медулярним раком щитовидної залози, не призводить до суттєвих порушень кальцієвого гомеостазу.

Регуляція секреції паратиреоїдного гормону нормальна

Основним регулятором швидкості секреції паратиреоїдного гормону є позаклітинний кальцій. Навіть невелике зниження концентрації Ca++ у крові викликає негайне збільшення секреції паратиреоїдного гормону. Цей процес залежить від тяжкості та тривалості гіпокальціємії. Початкове короткочасне зниження концентрації Ca++ призводить до вивільнення паратиреоїдного гормону, накопиченого в секреторних гранулах протягом перших кількох секунд. Через 15-30 хвилин гіпокальціємії справжній синтез паратиреоїдного гормону також збільшується. Якщо подразник продовжує діяти, то протягом перших 3-12 годин (у щурів) спостерігається помірне підвищення концентрації матриксної РНК гена паратиреоїдного гормону. Тривала гіпокальціємія стимулює гіпертрофію та проліферацію паратиреоїдних клітин, що виявляється через кілька днів-тижнів.

Кальцій діє на паращитовидні залози (та інші ефектиорні органи) через специфічні кальцієві рецептори. Існування таких структур вперше було запропоновано Брауном у 1991 році, а пізніше рецептор був виділений, клонований, а його функція та розподіл вивчені. Це перший рецептор, виявлений у людини, який розпізнає іон безпосередньо, а не органічну молекулу.

Рецептор Ca++ людини кодується геном на хромосомі 3ql3-21 і складається з 1078 амінокислот. Молекула білка рецептора складається з великого N-кінцевого позаклітинного сегмента, центрального (мембранного) ядра та короткого C-кінцевого внутрішньоцитоплазматичного хвоста.

Відкриття рецептора дозволило пояснити походження сімейної гіпокальціуричної гіперкальціємії (у носіїв цього захворювання вже виявлено понад 30 різних мутацій гена рецептора). Нещодавно також були виявлені мутації, що активують рецептор Ca++, що призводить до сімейного гіпопаратиреозу.

Рецептор Ca++ широко експресується в організмі не лише в органах, що беруть участь у метаболізмі кальцію (паращитовидні залози, нирки, С-клітини щитовидної залози, кісткові клітини), але й в інших органах (гіпофіз, плацента, кератиноцити, молочні залози, клітини, що секретують гастрин).

Нещодавно було виявлено ще один мембранний кальцієвий рецептор, розташований на паращитоподібних клітинах, плаценті та проксимальних ниркових канальцях, роль якого все ще потребує подальшого вивчення кальцієвого рецептора.

Серед інших модуляторів секреції паратгормону слід відзначити магній. Іонізований магній має вплив на секрецію паратгормону, подібний до впливу кальцію, але значно менш виражений. Високий рівень Mg++ у крові (може виникати при нирковій недостатності) призводить до пригнічення секреції паратгормону. Водночас гіпомагніємія викликає не збільшення секреції паратгормону, як можна було б очікувати, а парадоксальне зниження, що, очевидно, пов'язане з внутрішньоклітинним пригніченням синтезу паратгормону через брак іонів магнію.

Вітамін D, як уже згадувалося, також безпосередньо впливає на синтез паратиреоїдного гормону через генетичні транскрипційні механізми. Крім того, 1,25-(OH)2D пригнічує секрецію паратиреоїдного гормону при низькому рівні кальцію в сироватці крові та збільшує внутрішньоклітинну деградацію його молекули.

Інші гормони людини мають певний модулюючий вплив на синтез і секрецію паратиреоїдного гормону. Так, катехоламіни, діючи переважно через 6-адренергічні рецептори, збільшують секрецію паратиреоїдного гормону. Це особливо виражено при гіпокальціємії. Антагоністи 6-адренергічних рецепторів зазвичай знижують концентрацію паратиреоїдного гормону в крові, але при гіперпаратиреозі цей вплив мінімальний через зміни чутливості паратиреоїдних клітин.

Глюкокортикоїди, естрогени та прогестерон стимулюють секрецію паратиреоїдного гормону. Крім того, естрогени можуть модулювати чутливість паратиреоїдних клітин до Ca++ та мати стимулюючий вплив на транскрипцію гена паратиреоїдного гормону та його синтез.

Секреція паратгормону також регулюється ритмом його виділення в кров. Таким чином, окрім стабільної тонічної секреції, встановлено пульсуюче його виділення, що займає загалом 25% від загального об'єму. При гострій гіпокальціємії або гіперкальціємії першим реагує пульсуючий компонент секрету, а потім, після перших 30 хвилин, реагує і тонічний секрет.