Гіпербілірубінемія

Клінічний стан, спричинений підвищенням рівня в крові жовчного пігменту білірубіну, визначається як гіпербілірубінемія, яка зазвичай є ознакою основного захворювання або патології.

У МКХ-10 гіпербілірубінемія у дорослих має код E80.7 – неуточнене порушення обміну білірубіну (у розділі Метаболічні розлади); у немовлят – у розділі Деякі стани, що виникають у перинатальному періоді (код P59.0 – жовтяниця новонароджених). А гіпербілірубінемія без згадки про жовтяницю класифікується як відхилення від норми, виявлене під час аналізу крові (код R17.9).

Епідеміологія

Згідно з деякими клінічними дослідженнями, поширеність синонімічної гіпербілірубінемії жовтяниці оцінюється приблизно в 4-12% від загальної популяції.

У 46% випадків це пов'язано з вірусним гепатитом; у 30% випадків – з алкогольною хворобою печінки; у 2% випадків – з гемолітичною анемією та у 2% випадків – із синдромом Жильбера.

Підвищений рівень білірубіну в крові, спричинений вірусним гепатитом, зазвичай спостерігається у молодих пацієнтів, а при цирозі печінки та раку печінки – у людей похилого віку.

У перші дні життя певний ступінь гіпербілірубінемії розвивається приблизно у 60-80% усіх здорових новонароджених, народжених у термін, причому у двох третинах випадків – з фізіологічних причин.

І майже 10% дітей, яких годують грудьми, страждають на стійку жовтяницю (синдром Люсі-Дрісколла) протягом перших кількох тижнів після народження.

Причини гіпербілірубінемія

Під час природного метаболічного розпаду «відпрацьованих» еритроцитів – фізіологічного гемолізу – також руйнується кисневий пігмент крові гемоглобін, що складається з білка та гему (небілкового компонента, що містить залізо). Під час розпаду гему спочатку утворюється жовчний пігмент білівердин, а потім за допомогою ферментів макрофагів мононуклеарної фагоцитарної системи в печінці утворюється білірубін. Він потрапляє в жовч, а разом з нею – в кишечник; незначна частина потрапляє в кров, де його вміст зазвичай не перевищує 1-1,2 мг/дл (17 мкмоль/літр).

Але при певних захворюваннях і патологіях цей показник може бути аномально високим. Тобто підвищений рівень білірубіну в крові не є хворобою, а ознакою патологічного процесу – порушення обміну білірубіну.

Його причини зазвичай поділяють на позапечінкові та внутрішньопечінкові. До внутрішньопечінкових причин належать:

• вірусний (A, B, C, D, E, HSV), алкогольний, аутоімунний, медикаментозний гепатит;
• внутрішньопечінковий холестаз – застій жовчі;
• алкогольна хвороба печінки;
• дистрофічні зміни печінки та порушення її функції, зокрема, при жировій хворобі печінки, а також цирозі печінки та пухлинах;
• саркоїдоз та амілоїдоз печінки.

Експерти відносять наступне до позапечінкових причин гіпербілірубінемії:

• запалення жовчних проток, що призводить до їх стенозу;
• жовчнокам'яна хвороба – жовчнокам'яна хвороба;
• камені в загальній жовчній протоці (холедох);
• позапечінковий застій жовчі, який виникає через кісту загальної жовчної протоки або підшлункової залози, а також через порушення функції сфінктерів жовчовивідних шляхів;
• гостре та хронічне запалення підшлункової залози – панкреатит;
• злоякісні новоутворення жовчного міхура, жовчних проток або підшлункової залози;
• гемолітична анемія (пов'язана з підвищеним руйнуванням еритроцитів);
• гемолітична анемія, викликана лікарськими засобами.

Гіпербілірубінемія під час вагітності, дві третини якої припадає на третьому триместрі, може бути результатом як наявності каменів у жовчному міхурі та уповільненого відтоку жовчі – внутрішньопечінкового холестазу вагітності, так і прискореного гемолізу еритроцитів при HELLP-синдромі – ускладненні прееклампсії.

Також читайте:

• Причини підвищення білірубіну в крові
• Причини жовтяниці

Фактори ризику

Ризик порушень метаболізму білірубіну зі збільшенням його рівня в системному кровотоці збільшується:

• запальні процеси в печінці паразитарної етіології (при зараженні котячою двуустницею, ехінококом, фасціолами, лейшманією, шистосомозом тощо);
• зловживання алкоголем;
• злоякісні пухлини жовчного міхура або печінки, а також лейкемія;
• спадкова гемолітична анемія, аутоімунна гемолітична анемія та серповидноклітинна анемія;
• порушення кислотно-лужного балансу в організмі - метаболічний ацидоз;
• зниження рівня альбуміну, що синтезується печінкою, в крові – гіпоальбумінемія;
• гемолітична трансфузійна реакція;
• сепсис;
• синдром відторгнення при трансплантації печінки.

У дітей до таких факторів можуть належати: вроджений гепатит B; вроджений фіброз печінки; синдром або хвороба Каролі (вроджене розширення просвіту внутрішньопечінкових жовчних проток); захворювання обміну речовин; неефективний еритропоез та гіперпластичність кісткового мозку (наприклад, при мієлодиспластичному синдромі).

Патогенез

Розвиток гіпербілірубінемії базується на порушенні метаболізму білірубіну, а патогенез цього клінічного стану зумовлений або нездатністю належним чином трансформувати продукт розпаду еритроцитів, або проблемами з його виведенням з організму (через закупорку жовчних проток або пошкодження клітин печінки), або прискореним руйнуванням еритроцитів (підвищений гемоліз).

Загальний білірубін у крові представлений непрямим (вільним, незв'язаним або некон'югованим) та прямим (зв'язаним або кон'югованим) білірубіном. І залежно від того, який з них аномально високий у крові, розрізняють різні типи цього клінічного стану:

• непряма гіпербілірубінемія або некон'югована гіпербілірубінемія (при вмісті вільного білірубіну понад 85%);
• пряма гіпербілірубінемія або кон'югована гіпербілірубінемія.

Що таке кон'югація білірубіну? У середньому доросла людина виробляє 4 мг білірубіну на кілограм маси тіла. У клітинах печінки під дією ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази (уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази або УДФГТ) відбувається зв'язування або кон'югація (від латинського conjugatio - з'єднання) нерозчинного у фізіологічних рідинах, але жиророзчинного вільного або непрямого білірубіну з глюкуроновою (бета-D-глюкуроновою) кислотою. Цей процес відомий як глюкуронізація або глюкуронова кон'югація, якій піддається не тільки білірубін: шляхом з'єднання з цією кислотою (яка утворює розчинні глюкуроніди) з організму виводяться шкідливі речовини екзогенного та ендогенного походження, а також метаболіти ліків.

Таким чином, білірубін з вільного стану переходить у зв'язаний: кон'югована форма білірубіну - прямий білірубін крові (білірубін диглюкуронід) розчинний у воді та менш токсичний для організму. За допомогою білка MRP2 (множинна лікарська стійкість) він транспортується через плазматичні мембрани гепатоцитів та потрапляє в жовчні капіляри. Звідси разом з жовчю кон'югований білірубін виділяється в тонкий кишечник, де незначна його частина реабсорбується та повертається назад у печінку, а більша частина фільтрується нирками та виводиться з організму з сечею. Частина некон'югованого білірубіну з жовчю потрапляє в кишечник, де під дією ферментів кишкової мікробіоти трансформується в стеркобілін (який виводиться з калом) та уробілін, який виводиться з сечею.

Патогенез некон'югованої гіпербілірубінемії при синдромах Гілберта та Кріглера-Найяра пов'язаний саме з порушенням кон'югації білірубіну через дефіцит ферменту УДФГТ.

При гепатиті, запаленні печінки різного походження, внутрішньопечінковому та позапечінковому застої жовчі, звуженні загальної жовчної протоки або жовчних проток виникають проблеми з виведенням кон'югованого білірубіну, що призводить до кон'югованої (прямої) гіпербілірубінемії. Крім того, при цих патологіях активується лізосомальний фермент бета-глюкуронідаза, що призводить до декон'югації глюкуронідів білірубіну та підвищення рівня вільного білірубіну в крові.

Патофізіологічний механізм підвищення рівня білірубіну в крові при синдромах Дубіна-Джонсона та Ротора також пояснюється зниженням здатності організму виводити білірубін, а інтермітуюча або хронічна гіпербілірубінемія у пацієнтів з цими порушеннями є кон'югованою. І всі ці синдроми є спадковими або вродженими гіпербілірубінеміями.

При всіх синдромах з генетично зумовленим дефіцитом печінкового ферменту UDFGT та мутаціями в генах транспортних білків розвивається хронічна гіпербілірубінемія.

Некон'югована негемолітична гіпербілірубінемія при цих же синдромах визначається як функціональна гіпербілірубінемія або доброякісна гіпербілірубінемія. Підвищення рівня білірубіну в крові супроводжується помірним підвищенням рівня трансаміназ та лужної фосфатази з хронічною або транзиторною жовтяницею без структурних змін печінки та порушення функції, а також без застою жовчі та посиленого розпаду еритроцитів.

Гемолітична гіпербілірубінемія відноситься до непрямої гіпербілірубінемії зі збільшеним утворенням білірубіну під час прискореного або посиленого розпаду еритроцитів (у тому числі через недостатній синтез вищезгаданих еритроцитарних ферментів – Г6ФД та піруваткінази). Як і у випадках гемолітичної анемії, печінка просто не може справлятися з глюкуроновою кон'югацією та трансформацією великої кількості білірубіну, і це призводить до підвищення рівня некон'югованого білірубіну.

Симптоми гіпербілірубінемія

Підвищений рівень білірубіну в крові (більше 2 мг/дл або 34 мкмоль/літр) проявляється жовтяницею, першими ознаками якої є жовтяниця (пожовтіння) шкіри, слизових оболонок та білків очей (через відкладення некон'югованого білірубіну), а також темна сеча, знебарвлений кал та свербіж шкіри. Всі подробиці у публікації – Симптоми жовтяниці

Некон'югована гіпербілірубінемія проявляється як надпечінкова (гемолітична) жовтяниця, тоді як кон'югована гіпербілірубінемія характеризується як печінковою (паренхіматозною) жовтяницею з порушенням функції печінки, так і підпечінковою (механічної) жовтяницею з наявністю жиру в калі (стеаторея), болем у животі, нудотою, блюванням та втратою ваги.

Ступені гіпербілірубінемії визначаються піковим рівнем загального білірубіну в сироватці крові:

• на першому етапі рівень загального білірубіну знаходиться в межах 12-15 мг/дл;
• при другому ступені – 15-20 мг/дл;
• при третьому ступені – 20-30 мг/дл;
• при четвертому ступені рівень загального білірубіну в сироватці крові становить ˃ 30 мг/дл.

Найкраще оцінювати клінічну картину жовтяниці з пожовтінням склер очей, коли рівень білірубіну в сироватці крові становить >2,5-3 мг/дл.

Ускладнення і наслідки

Деякі пацієнти з жовтяницею не відчувають жодних довгострокових наслідків і повністю одужують; в інших гіпербілірубінемія та поява жовтяниці можуть бути першою ознакою стану, що загрожує життю.

Тип ускладнення та тяжкість наслідків варіюються залежно від основної причини підвищення рівня білірубіну в крові, що спричинило жовтяницю.

Потенційні ускладнення у дорослих включають: анемію, хронічний гепатит, електролітний дисбаланс, кровотечі, дисфункцію печінки та ниркову недостатність.

Серед можливих ускладнень гіпербілірубінемії під час вагітності експерти відзначають передчасні пологи; дефіцит вітаміну К з ризиком сильної кровотечі під час пологів через зниження згортання крові; дистрес плода; потрапляння меконію в навколоплідні води; проблеми з диханням у новонародженого.

У новонароджених найсерйознішим ускладненням є порушення функції мозку. Річ у тім, що некон'югований білірубін є нейротоксичним, і коли його рівень у системному кровотоці значно зростає (˃ 20-25 мг/дл), він проникає через гематоенцефалічний бар'єр у мозок і осідає в його базальних і підкіркових ядрах, спричиняючи пошкодження центральної нервової системи. У новонароджених це ускладнення називається ядерною жовтяницею, і більшість тих, хто вижив, страждають на церебральний параліч, а також порушення слуху та зору.

Діагностика гіпербілірубінемія

Діагностика гіпербілірубінемії включає анамнез (включаючи сімейний анамнез) та фізикальне обстеження, а також лабораторні дослідження: аналізи крові (загальний, рівень гемоглобіну та альбуміну, загальний білірубін у крові); аналізи крові на печінкові проби (визначення активності основних ферментів печінки), лужна фосфатаза, УДФ-глюкуронілтрансфераза (УДФ-глюкуронілтрансфераза), антигени вірусу гепатиту, альфа-1-антитрипсин, антиглобулінові проби Кумбса.

Використовуються інструментальна діагностика: рентген печінки та жовчних проток, холесцинтиграфія, ультразвукова холецистографія, радіоізотопна гепатобіліарна сцинтиграфія, ультразвукове дослідження (КТ або МРТ) черевної порожнини.

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика гіпербілірубінемії повинна включати вроджені та набуті порушення метаболізму білірубіну, її внутрішньопечінкові та позапечінкові причини, гемоглобінурію та інші гемоглобінопатії, медикаментозну жовтяницю тощо.

Для отримання додаткової інформації див. – Діагностика жовтяниці

Лікування гіпербілірубінемія

У дорослих сама гіпербілірубінемія не потребує лікування, а її прояв у вигляді жовтяниці лікується. Причому лікування жовтяниці значною мірою залежить від основної причини.

При вірусному гепатиті застосовують противірусні та імуномодулюючі препарати (Пегінтрон, Рибавірин тощо), Адеметіонін або Гептрал; при жировій інфільтрації печінки -Гепа-Мерц; при паразитарній інвазії печінки - протиглисні препарати ( Мебендазол тощо); при біліарному цирозі печінки - Гепалекс, Ессенціале Форте Н, Силімарин тощо.

У разі застою жовчі холестаз лікують призначенням жовчогінних препаратів.

Фенобарбітал можна використовувати для зниження рівня непрямого білірубіну в крові дітей (двічі на день протягом тижня, 1,5-2,0 мг/кг). Окрім основної дії (протисудомної, седативної та снодійної), цей препарат може стимулювати мікросомальну ферментну систему печінки, індукувати печінкові ферменти та прискорювати глюкуронову кон'югацію білірубіну.

Також при неонатальній жовтяниці не більше п'яти днів (із загальною добовою дозою 10 мг/кг) можна використовувати Зіксорин, гепатопротекторний засіб, що активує глюкуронову кон'югацію в печінці. Серед його побічних ефектів відзначається нудота.

У важких випадках імуноглобулін вводять внутрішньовенно, проводять плазмаферез та/або обмінне переливання крові.

Фототерапія гіпербілірубінемії – це фізіотерапевтичне лікування жовтяниці новонароджених з використанням синього світла з довжиною хвилі 450–470 нм. При опроміненні шкіри некон'югований білірубін у підшкірному шарі поглинає світлові хвилі, що призводить до його фотоокислення з утворенням водорозчинного ізомеру, який потрапляє в кров і виводиться з жовчю та сечею.

У разі анемії, спричиненої гемолізом еритроцитів, може знадобитися переливання крові. А також може знадобитися хірургічне лікування для видалення каменів у жовчних протоках, їх розширення, видалення кісти загальної жовчної протоки або підшлункової залози, а також пухлин, що перешкоджають відтоку жовчі.

Також рекомендована дієта при високому білірубіні

Профілактика

Чи можна запобігти гіпербілірубінемії та жовтяниці у дорослих? Вакцинація може допомогти запобігти гепатиту А та В. Щоб запобігти утворенню каменів у жовчному міхурі, необхідно нормалізувати рівень холестерину в крові та скинути зайві кілограми, уникати жирної та смаженої їжі, більше займатися спортом. Якщо не зловживати алкоголем, не буде загрози алкогольного гепатиту чи алкогольної хвороби печінки.

Крім того, ліки слід приймати за призначенням лікаря та лише за призначенням, щоб запобігти потенційному пошкодженню печінки.

Дотримуючись правил гігієни, легше уникнути паразитарної інвазії, яка вражає печінку.

А для профілактики гіпербілірубінемії та жовтяниці у новонароджених з негативним резус-фактором матері у певні терміни проводять резус-ізоімунізацію з введенням антирезусного імуноглобуліну.

Прогноз

Прогноз для пацієнтів з гіпербілірубінемією та жовтяницею залежить від основної причини підвищеного рівня білірубіну в крові: якщо причину можна усунути, він сприятливий. Але тяжкість стану, розвиток ускладнень та наявність інших захворювань можуть відігравати вирішальну роль у визначенні індивідуального прогнозу.

Прогноз при синдромі грудного вигодовування (синдромі Люсі-Дрісколла) сприятливий, оскільки жовтяниця проходить самостійно до 2,5-3 місяців дитині.

При фізіологічній жовтяниці новонароджених немовлята також одужують, хоча приблизно у 10% немовлят спостерігається стійкий високий рівень білірубіну, що може призвести до серйозних ускладнень.