Інсулінома

Інсулінома є найпоширенішою ендокринною пухлиною підшлункової залози. Вона становить 70-75% гормонально активних пухлин цього органу. Інсулінома може бути одиничною та множинною, в 1-5% випадків пухлина є компонентом множинного ендокринного аденоматозу. Вона може виникати в будь-якому віці, але найчастіше у людей 40-60 років, з однаковою частотою у чоловіків та жінок. Переважають доброякісні пухлини (приблизно 90% випадків). Інсулінома може локалізуватися в будь-якій частині підшлункової залози. Приблизно у 1% пацієнтів вона розташовується екстрапанкреатично - в сальнику, стінці шлунка, дванадцятипалої кишки, воротах селезінки та інших ділянках. Розміри пухлини варіюються від кількох міліметрів до 15 см у діаметрі, найчастіше складаючи 1-2 см.

Основну масу клітин пухлини складають В-клітини, але є також А-клітини – клітини без секреторних гранул, подібні до клітин вивідних проток. Злоякісна інсулінома може метастазувати в різні органи, але найчастіше в печінку.

Основними патогенетичними факторами інсуліноми є неконтрольоване вироблення та секреція інсуліну незалежно від рівня глюкози в крові (при підвищеному виробленні інсуліну пухлинними клітинами їхня здатність депонувати пропептид і пептид знижується).Гіпоглікемія, що виникає внаслідок гіперінсулінізму, спричиняє більшість клінічних симптомів.

Поряд з інсуліном, клітини інсуліноми можуть виробляти у підвищеній кількості й інші пептиди – глюкагон, ПП.

Інсулінома – це пухлина бета-клітин острівців Лангерганса, що секретує надлишок інсуліну, що проявляється гіпоглікемічним симптомокомплексом. У літературі можна зустріти такі назви цього захворювання: інсулома, гіпоглікемічна хвороба, органічна гіпоглікемія, синдром Гарріса, органічний гіперінсулінізм, інсулінсекретуюча апудома. Загальноприйнятим наразі є інсулінома.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Епідеміологія

Інсулінсекретуюча пухлина описана у всіх вікових групах – від новонароджених до людей похилого віку, але найчастіше вона вражає найбільш працездатних – від 30 до 55 років. Серед загальної кількості пацієнтів діти становлять близько 5%.

Причини інсуліноми

Невдовзі після того, як Бантінг і Вест відкрили інсулін у 1921 році, стали відомі симптоми його передозування при клінічному застосуванні комерційних препаратів у пацієнтів з цукровим діабетом. Це дозволило Гаррісу сформулювати концепцію спонтанної гіпоглікемії, спричиненої підвищеною секрецією цього гормону. Численні спроби ідентифікувати та лікувати інсуліном були зроблені в 1929 році, коли Грему вперше вдалося успішно видалити пухлину, що секретує інсулін. Відтоді у світовій літературі з'явилися повідомлення про приблизно 2000 пацієнтів з функціонуючими бета-клітинними новоутвореннями.

Немає сумніву, що симптоми інсуліноми пов'язані з її гормональною активністю. Гіперінсулінізм є основним патогенетичним механізмом, від якого залежить весь симптомокомплекс захворювання. Постійна секреція інсуліну, не підкоряючись фізіологічним механізмам, що регулюють гомеостаз щодо глюкози, призводить до розвитку гіпоглікемії, глюкоза крові необхідна для нормального функціонування всіх органів і тканин, особливо головного мозку, кора якого використовує її інтенсивніше за всіх інших органів. Близько 20% всієї глюкози, що надходить в організм, витрачається на функції мозку. Особлива чутливість мозку до гіпоглікемії пояснюється тим, що, на відміну від майже всіх тканин організму, мозок не має вуглеводних запасів і не здатний використовувати циркулюючі вільні жирні кислоти як джерело енергії. Коли глюкоза припиняє надходження в кору головного мозку протягом 5-7 хвилин, у його клітинах відбуваються незворотні зміни, і найбільш диференційовані елементи кори гинуть.

Коли рівень глюкози знижується до гіпоглікемії, активуються механізми, спрямовані на глікогеноліз, глюконеогенез, мобілізацію вільних жирних кислот та кетогенез. Ці механізми в основному залучають 4 гормони - норадреналін, глюкагон, кортизол та гормон росту. Мабуть, лише перший з них викликає клінічні прояви. Якщо реакція на гіпоглікемію з вивільненням норадреналіну відбувається швидко, пацієнт відчуває слабкість, тремор, тахікардію, пітливість, тривогу та відчуття голоду; симптоми з боку центральної нервової системи включають запаморочення, головний біль, двоїння в очах, порушення поведінки та втрату свідомості. При поступовому розвитку гіпоглікемії переважають зміни, пов'язані з центральною нервовою системою, а реактивна (до норадреналіну) фаза може бути відсутньою.

Симптоми інсуліноми

Симптоми інсуліноми зазвичай включають обидві групи симптомів різною мірою, але наявність нейропсихічних розладів та низька обізнаність лікарів про це захворювання часто призводять до того, що через діагностичні помилки пацієнти з інсуліномою лікуються тривалий час і безуспішно за різноманітними діагнозами. Помилкові діагнози ставляться у % пацієнтів з інсуліномою.

Симптоми інсуліноми зазвичай розглядаються з акцентом на прояви гіпоглікемічних атак, хоча в міжнападному періоді спостерігаються симптоми, що відображають шкідливий вплив хронічної гіпоглікемії на центральну нервову систему. Ці ураження полягають у недостатності VII та XII пар черепних нервів центрального типу; асиметрії сухожильних та періостальних рефлексів. Іноді можуть виявлятися патологічні рефлекси Бабинського, Россолімо, Марінеску-Радовича. У деяких пацієнтів відзначаються симптоми пірамідної недостатності без патологічних рефлексів. Порушення вищої нервової діяльності в міжнападному періоді виражається у зниженні пам'яті та розумової працездатності, втраті професійних навичок, що часто змушує пацієнтів займатися менш кваліфікованою роботою.

Помилкові діагнози у пацієнтів з інсуліномою

Діагноз	%
Епілепсія	34
Пухлина головного мозку	15
Порушення мозкового кровообігу	15
Вегето-судинна дистонія	11
Діенцефальний синдром	9
Психоз	5
Залишкові наслідки нейроінфекції	3
Неврастенія	3
Сп'яніння	2
Отруєння та інші	3

Період гострої гіпоглікемії є результатом збою контринсулярних факторів та адаптивних властивостей центральної нервової системи. Найчастіше напад розвивається рано вранці, що пов'язано з тривалою (нічною) перервою в прийомі їжі. Зазвичай пацієнти не можуть «прокинутися». Це вже не сон, а розлад свідомості різної глибини, що замінює його. Протягом тривалого часу вони залишаються дезорієнтованими, роблять непотрібні повторювані рухи, відповідають на прості запитання односкладовими словами. Епілептиформні напади, що спостерігаються у цих пацієнтів, відрізняються від справжніх більшою тривалістю, хореоформними судомними посмикуваннями, гіперкінезом та рясними нейровегетативними симптомами. Незважаючи на тривалий перебіг захворювання, у пацієнтів не спостерігаються характерологічні зміни особистості, описані у епілептиків.

Гіпоглікемічні стани у пацієнтів з інсуліномою часто проявляються нападами психомоторного збудження: одні метушаться, щось кричать, комусь погрожують; інші співають, танцюють, відповідають на запитання без посередньої інформації, справляють враження п'яних. Іноді гіпоглікемія при інсуліномі може проявлятися у сноподібному стані: пацієнти йдуть або йдуть у невстановленому напрямку, а потім не можуть пояснити, як вони там опинилися. Деякі вчиняють асоціальні дії – справляють нужду за першої ж потреби, вступають у різні невмотивовані конфлікти, можуть розплачуватися будь-якими предметами замість грошей. Прогресування нападу найчастіше закінчується глибоким розладом свідомості, з якого пацієнтів виводять внутрішньовенним введенням розчину глюкози. Якщо допомога не надана, то гіпоглікемічний напад може тривати від кількох годин до кількох днів. Пацієнти не можуть описати характер нападу, оскільки не пам'ятають, що сталося – ретроградна амнезія.

Гіпоглікемія, спричинена інсуліномою, виникає натщесерце. Симптоми непомітні та можуть нагадувати різні психічні та неврологічні розлади. Порушення з боку ЦНС включають головний біль, сплутаність свідомості, галюцинації, м'язову слабкість, параліч, атаксію, зміни особистості та, можливо, з прогресуванням захворювання, втрату свідомості, судоми та кому. Вегетативні симптоми ( запаморочення, слабкість, тремор, серцебиття, пітливість, голод, підвищений апетит, нервозність) часто відсутні.

Для отримання додаткової інформації прочитайте статтю: Симптоми інсуліноми

Діагностика інсуліноми

У діагностиці інсуліноми використовуються функціональні тести. Широко використовуваним тестом є 24-годинний тест натщесерце з низькокалорійною дієтою (з обмеженням вуглеводів і жирів) протягом 72 годин. У пацієнтів з інсуліномою розвиваються симптоми гіпоглікемії, але навіть за їх відсутності концентрація глюкози в крові протягом доби реєструється нижче 2,77 ммоль/л. Клітини інсуліноми автономно виробляють інсулін незалежно від рівня глюкози в крові, а співвідношення інсулін/глюкоза є високим (через зниження рівня глюкози та підвищення рівня інсуліну), що є патогномонічним. Діагностична точність тесту натщесерце становить майже 100%.

Також використовується інсуліносупресивний тест. Гіпоглікемічний стан викликається введенням екзогенного інсуліну. У нормі зниження концентрації глюкози в крові, спричинене екзогенним інсуліном, призводить до пригнічення вивільнення ендогенного інсуліну та С-пептиду. Клітини інсуліноми продовжують виробляти гормон. Високий рівень С-пептиду, непропорційний низькій концентрації глюкози, вказує на наявність інсуліноми. Діагностична цінність тесту така ж висока, як і тестів натщесерце. Недоліком цих тестів є те, що у пацієнтів з інсуліномою неможливо уникнути розвитку гіпоглікемії та нейроглюкопенії, що вимагає стаціонарних умов для їх проведення.

Інсулінопровокаційний тест спрямований на вивільнення ендогенного інсуліну шляхом внутрішньовенного введення глюкози (0,5 г/кг) або глюкагону (1 мг) або гіпоглікемічних похідних сульфонілсечовини (наприклад, толбутаміду в дозі 1 г). Однак підвищення рівня інсуліну в сироватці крові у пацієнтів з інсуліномою значно вище, ніж у здорових осіб, лише у 60-80% випадків. Частота позитивного тесту стимуляції вивільнення інсуліну значно зростає при одночасному введенні глюкози та кальцію (5 мг/кг). Клітини інсуліноми чутливіші до кальцієвої стимуляції, ніж нормальні В-клітини. Крім того, цей тест компенсує розвиток гіпоглікемії при інфузії глюкози.

Поряд з визначенням рівня глюкози, інсуліну та С-пептиду в сироватці крові натщесерце, радіоімунне тестування на проінсулін може допомогти в діагностиці інсуліноми. Однак гіперпроінсулінемія можлива не лише у пацієнтів з органічним гіперінсулінізмом, але й у пацієнтів з уремією, цирозом печінки, тиреотоксикозом, а також у осіб, які приймали інсулін або гіпоглікемічні препарати, наприклад, з суїцидальною метою.

Для отримання додаткової інформації прочитайте статтю: Діагностика інсуліноми

[ 7 ], [ 8 ]

Диференціальна діагностика

Диференціювати спонтанну гіпоглікемію від екстрапанкреатичних захворювань без гіперінсулінізму: від гіпофізарної та/або надниркової недостатності, тяжкого ураження печінки (недостатнє вироблення глюкози), екстрапанкреатичних злоякісних пухлин, таких як велика фібросаркома (підвищене споживання глюкози), галактоземія та хвороби накопичення глікогену (дефіцит ферментів), від захворювань ЦНС (недостатнє споживання вуглеводів). Діагностиці допомагають клінічні та лабораторні дані, специфічні для кожної з вищезазначених груп захворювань. Для диференціації їх від інсуліноми вимірюють рівень імунореактивного інсуліну та С-пептиду натщесерце разом з рівнем глюкози та тестом на провокацію з глюкозою такальцієм. Гіперінсулінемія та позитивний тест на провокацію з інсуліном вказуватимуть на інсуліному. Тести натщесерце та гіпокалорійна дієта протипоказані в деяких випадках (наприклад, при первинному або вторинному гіпокортицизмі).

Необхідно проводити диференціальну діагностику між органічною гіпоглікемією та токсичною (алкогольною, а також медикаментозною, спричиненою введенням інсуліну або гіпоглікемічних похідних сульфонілсечовини). Алкогольна гіпоглікемія виникає без гіперінсулінемії. Введення екзогенного інсуліну або гіпоглікемічних препаратів призводить до підвищеного вмісту імунореактивного інсуліну в крові при нормальному або зниженому рівні С-пептиду, оскільки обидва пептиди утворюються в еквімолярних кількостях з проінсуліну та потрапляють у кров.

При реактивних (постпрандіальних) формах гіперінсулінізму – підвищений тонус блукаючого нерва, переддіабет, синдром пізнього дампінгу – рівень глюкози в крові натщесерце нормальний.

У новонароджених та маленьких дітей зрідка зустрічається гіперплазія острівцевих клітин – незідіобластоз, який може бути причиною органічної гіпоглікемії (незідіобласти – це епітеліальні клітини дрібних панкреатичних проток, що диференціюються в інсулінокомпетентні клітини). У маленьких дітей незідіобластоз неможливо відрізнити від інсуліноми на основі клінічних та лабораторних даних.

Лікування інсуліноми

Загалом ефективність хірургічного лікування інсуліноми сягає 90%. Оперативна летальність становить 5-10%. Невеликі солітарні поверхневі інсуліноми підшлункової залози зазвичай енуклеюють хірургічним шляхом. Якщо аденома одиночна, але велика та локалізується глибоко в тканині тіла або хвоста залози, якщо виявлено множинні утворення тіла або хвоста (або обох), якщо інсулінома не виявлена (атипова обставина), проводиться дистальна, субтотальна панкреатектомія. Менш ніж у 1% випадків спостерігається ектопічна локалізація інсуліноми, розташована в перипанкреатичній зоні стінки дванадцятипалої кишки або в перидуоденальній ділянці; у цьому випадку виявлення пухлини можливе лише за умови ретельного пошуку під час операції. У разі проксимальної локалізації злоякісних операбельних інсуліном показана панкреатодуоденектомія (операція Віппла). Тотальна панкреатектомія проводиться, коли субтотальна панкреатектомія неефективна.

Якщо гіпоглікемія зберігається, можна застосувати діазоксид, починаючи з початкової дози 1,5 мг/кг перорально двічі на день, разом з натрійуретиком. Дозу можна збільшити до 4 мг/кг. Аналог соматостатину октреотид (100-500 мкг підшкірно 2-3 рази на день) не завжди ефективний і його слід розглядати у пацієнтів з тривалою гіпоглікемією, резистентною до діазоксиду. Пацієнтам, які реагують на октреотид, можна вводити препарат внутрішньом'язово по 20-30 мг один раз на день. Пацієнтам, які отримують октреотид, також слід призначати панкреатичні ферменти, оскільки октреотид пригнічує секрецію панкреатичних ферментів. Інші препарати, що мають невеликий і варіабельний вплив на секрецію інсуліну, включають верапаміл, дилтіазем і фенітоїн.

Якщо симптоми інсуліноми зберігаються, можна застосовувати хіміотерапію, але її ефективність обмежена. Стрептозотоцин ефективний у 30% випадків, а в поєднанні з 5-фторурацилом ефективність досягає 60% з тривалістю дії до 2 років. Інші препарати включають доксорубіцин, хлорозотоцин та інтерферон.

Для отримання додаткової інформації прочитайте статтю: Лікування інсуліноми